自噬与阿尔茨海默病相关性研究
毕薪燃，李 舒
【摘 要】摘 要自噬为真核细胞独有的代谢过程，基础自噬通过清除衰老的细胞器和异常堆积的蛋白，保证其正常的细胞功能。然而失调的自噬或者过多的自噬都会导致细胞死亡。在AD患者或转基因AD鼠的神经细胞中存在大量的自噬囊泡，表明自噬可能参与了阿尔茨海默病的发生、发展。因此，明确自噬在AD 发病不同阶段的确切作用可能有助于发现更为有效的治疗靶点。 【期刊名称】临床医学进展 【年(卷),期】2017(007)005 【总页数】4
【关键词】关键词自噬，阿尔茨海默氏病
1. 引言
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，目前学者们普遍认为神经细胞外出现 β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein, Aβ)异常聚集形成的老年斑(senile plaque,SP)、神经细胞内异常聚集的Tau蛋白形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)及神经元丢失为其主要的病理特征。全球AD患者逐年增多，是老年期痴呆最常见的一种类型，给个人、家庭及社会带来沉重的负担。有鉴于此，人们对其进行了长时间和高投入的密集研究，但其发病机制、行之有效的治疗方法仍然是个谜。新近的研究表明，在AD的发生发展中，自噬可能参与了其发生、发展过程。
2. 自噬基本情况
自噬是生物体精密控制的过程，自噬相关基因(autophagy-associated gene, ATG)对其进行精细调节。自噬分为三种类型：巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自噬[1]。巨自噬是最常见的自噬方式，即细胞接受到外界信号刺激后，首先形成双层膜结构的自噬体前体，包绕着胞质内成分，形成自噬体，其外层膜与溶酶体融合后，继而形成单层膜的自噬溶酶体，消化内层膜和内含物[2]。 生理状态下自噬处于一个低水平范围，通过转化蛋白质，细胞器维持体内内环境的相对平衡状态。当细胞面对饥饿、生长因子缺乏或高能量需求时，自噬水平增加使细胞内营养和能量增加[3]。另外当细胞需要进行结构重构或者面临感染、氧化应激、蛋白聚集时，自噬水平也会随之升高。其中众所周知调节自噬的一个重要的调控分子为雷帕霉素靶点(target of rapamycin, TOR) [4]，它是主要的自噬抑制信号。mTOR是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，根据结合蛋白的不同，分为对雷帕霉素敏感的 mTOR复合物 1(mTORC1)和对雷帕霉素不敏感的mTOR复合物2 (mTORC2) [5]。活化的mTORC1能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，即哺乳动物细胞中的(Ulk1)起抑制自噬的作用[6]。当生长因子缺乏、解离，ULK1磷酸化Beclin 1，Beclin 1、ClassIIIPI3K/Vps34/Vps15/Atg14复合物形成，并进一步诱导自噬体成核、延伸[7]，从而促进自噬的发生。之后两个泛素样蛋白连接系统共同能量低下和营养供应不足以及氧化应激压力等因素刺激下，mTORC1不能被激活并与ULK1复合物促进自噬体膜的延伸[8]。首先，泛素活化酶Atg7通过C端甘氨酸残基活化Atgl2；然后Atgl2被传递到泛素转移酶Atgl0；最后传递到Atg5，形成Atgl2-Atg5复合物[9]。当自噬发生时，Atg16L与Atgl2-Atg5结合，形成Atgl6-Atgl2-AtG5复合物[10]。其次，第二个泛素蛋白连接系统涉及到Atg8(即熟知的LC3)。前体LC3形成后，Atg4
迅速将其切割形成Lc3I，在E1样连接酶Atg7和E2样连接酶Atg3的催化下，LC3I与磷脂酰乙醇胺反应形成LC3II，后者连接到一种称为PE的脂质上形成复合体，此复合物定位于自噬体膜上，实现自噬体膜的延伸，形成吞噬泡[11]。因此 LC3II被认为是检测自噬的特异性标记蛋白(Mizushima and Yoshimori, 2007) [12]。
3. 自噬与Aβ
AD在临床上以渐进性记忆衰减为首发症状，并且逐渐发展为全面的认知功能障碍。与这种疾病相关的典型神经病理特征为 β-淀粉样蛋白的异常聚集[13]。由于自噬途径是可以降解功能损伤的细胞器和/或异常聚集的蛋白质，因此，我们推测自噬在阿尔茨海默病的发生发展中发挥一定的调控作用。Nixon [14]首次发现在阿尔茨海默病患者及AD转基因小鼠脑中肿胀的轴突内存在着大量的自噬囊泡，这些自噬囊泡中含有β-淀粉样蛋白，由此，Nixon等提出了自噬泡可能是Aβ产生的一个新的场所，同时在此基础上相关研究者提出了自噬途径异常可能是导致Aβ生成增加的原因之一[15]。自噬体形成部位在轴突，溶酶体主要集中在胞体，自噬体需要通过微管系统逆向转运至胞体与溶酶体结合形成自噬溶酶体降解其内容物[16]。在正常生理条件下，自噬体内异常蛋白等可以被有效的降解。而在阿尔茨海默病中，自噬过程的诱导增加或者自噬体成熟受阻均可导致自噬体的沉积，从而使 Aβ生成增加。这一点可以从自噬抑制剂3-MA减少Aβ的生成得到支持[17]，目前临床上用来治疗阿尔茨海默症的药物加兰他敏被证实具有抑制自噬的作用。但是上述证据不能说明抑制自噬对AD患者起神经保护作用。AD转基因动物实验证实在β-淀粉样蛋白聚集形成老年斑形成之前应用自激活剂雷帕霉素可以改善认知功能，减少脑内老年斑的形成，
自噬与阿尔茨海默病相关性研究
