大剂量螺内酯对心力衰竭患者心室重构
的影响临床研究
李海滨
（河北医科大学第三医院 心内科，河北 石家庄 050051）
关键词： 心力衰竭，充血性；螺内酯；心室重构 中图分类号：R541.61 文献标识码：B
文章编号：1004-583X(2006)03-
随机安体舒通评价研究（RALES）试验已经证实，在常规应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、利尿剂、强心剂和β-肾上腺素能受体阻滞剂基础上，联合应用小剂量螺内酯（商品名：安体舒通）（平均26mg/d）能够有效改善严重慢性心力衰竭的心功能，并降低病死率〔1〕。大剂量螺内酯（>60mg/d）抢救严重心力衰竭，我们已取得了初步成功的经验，本研究通过大、小剂量螺内酯分别干预，观察用药前后各项心功能指标改变，并测定血清脑钠素(BNP)和Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢNP）浓度及各项生化指标变化，以期观察大剂量螺内酯对心室重构和心功能的影响，并对应用大剂量螺内酯的安全性提供依据。 1 资料与方法
1.1 病例选择 选择2004年2月至2005年5月心内科重度心力衰竭患者69例，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，左室射血分数（LVEF）<35%，且左室舒张末期内径（LVEDD）>55mm、血清钾<5.0mmol/L、血肌酐<176.8μmmol/L。除外急性冠脉综合征（急性心肌梗死、不稳定型心绞痛），严重恶性室性心律失常，急性感染，癌症，脑血管意外，肾衰，甲亢，严重高血压，肺间质纤维化，骨纤维化，风湿病，肝硬化等对纤维化指标有影响的疾病。随机分为小剂量螺内酯组37例，男24例，女13例，58～72岁，平均（65.2±4.5）岁；大剂量组32例，男18例，女13例，56～73岁，平均（63.5±6.6）岁。两组在性别、年龄、BNP、PⅢNP、LVEF、左心室质量指数（LVMI）、左室舒张末期容积指数（LVEDVI）、左室收缩末期容积指数（LVESVI）等方面无统计学意义（P>0.05）。
1.2 研究方法 所有患者入选前均未曾使用任何醛固酮拮抗剂，常规治疗应用强心剂、利尿剂、ACEI、和β-受体阻滞剂等，小剂量组在常规治疗基础上加用螺内酯（20mg/d）；大剂量组在常规治疗基础上加用螺内酯（60～300mg/d）；两组均可视液体潴留及血钾浓度情况加用呋噻米（商品名：速尿）及补钾治疗。凡入选患者如无严重不良反应，不应随意退出试验。血清钾＞5.0mmol/L或血肌酐＞198.9μmmol/L时螺内酯减量，若仍高于此标准为剔除条件。治疗前及用药3，6个月后采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测BNP、PⅢNP；采用德国西门子公司生产的SONOLINE型超声诊断仪，探头频率2.5MHz，于胸骨左缘长轴心室舒张末期二维取样，M型二尖瓣腱索水平测定左室收缩末期内径（LVESD）、LVEDD、室间隔厚度
（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）。按Devereux公式〔2〕计算LVMI(g/m2)=﹛1.04×〔（LVEDD+LVPWT+IVST）3－LVEDD3〕－13.6﹜÷BSA；通过描记心尖四腔心切面、二腔心切面心内膜在收缩末期及舒张末期轨迹,应用双平面面积长度法计算出左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、LVEF，上述测量均取3个不同的心动周期取其平均值。容积测值均用BSA校正，计算LVEDVI、LVESVI。试验第3、6个月时测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血肌酐及血钾、血镁。
1.3 统计学方法 计量资料用均数±标准差（X±S）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用X2检验。检验水准P<0.05为有统计学意义。 2 结果
2.1两组实验室及超声指标比较 治疗3个月时，两组LVEF值均较治疗前有明显改善（P<0.05），大剂量组BNP、PⅢNP水平较治疗前降低，且有统计学差异（P<0.05）；治疗6个月时，两组BNP、PⅢNP、LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI均较治疗前明显降低（P<0.01），且大剂量组降低更为显著（P<0.05），见表1。
表1 两组治疗前后BNP、PIIINP及超声指标变化（X±S）
LVEF LVMI (g/m2) LVEDVI(ml/m2)
组别 例数 治疗前 3个月 6个月 治疗前 3个月 6个月 治疗前 3个月 6个月 小剂量组 35 0.32±0.05 0.34±0.04* 0.39±0.06** 162.2±12.6 158.8±16.2 137.8±14.5** 72.4±3.8 71.2±4.1 65.9±3.6** 大剂量组 31 0.31±0.06 0.36±0.05* 0.43±0.07** 160.2±18.6 154.3±16.1 112.8±14.5** 73.9±3.4 69.4±5.1 63.2±3.3**
t值 0.7042 2.0800 2.7964 0.5128 1.9985 3.2243 1.7441 2.1428 3.1035 P值 0.751 0.043 0.004 0.795 0.045 0.002 0.066 0.034 0.003 LVESVI(ml/m2) BNP(pmol/L) PIIINP(μg/L)
组别 例数 治疗前 3个月 6个月 治疗前 3个月 6个月 治疗前 3个月 6个月
小剂量组 35 44.6±3.2 43.1±3.5 40.3±2.8** 561.2±199.3 542.1±184.6 386.8±201.2** 6.4±1.2 6.1±1.6 5.9±1.5** 大剂量组 31 45.4±2.8 43.2±4.8 36.7±4.2** 548.7±210.3 484.3±188.6* 266.8±104.6** 6.6±1.7 6.2±1.1* 4.9±1.3** t值 0.6504 2.4800 3.241 0.2495 1.9988 2.7582 0.5698 2.004 2.7777 P值 0.671 0.031 0.002 0.865 0.042 0.007 0.693 0.008 0.006
注：与治疗前相比，*P<0.05，**P<0.01
2.2安全性 试验过程中，小剂量螺内酯组1例死于急性肺栓塞；大剂量螺内酯组无死亡病例，高血钾（＞5.5mmol/L）1例，血肌酐＞176.8μmmol/L1例；因其他原因两组各1例失访。治疗3、6个月时，两组ALT均无明显改变，但血钾、血镁、血肌酐等指标，两组均有所升高，与治疗前相比有统计学意义（P<0.05～0.01）；6个月时大剂量组较小剂量组升高明显，且有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2 两组治疗前后生化指标变化（X±S）
ALT (U/L) 肌酐(μmol/L)
组别 例数 治疗前 3个月 6个月 治疗前 3个月 6个月
小剂量组 35 16.1±1.1 16.0±1.7 15.8±1.4 75.9±2.3 88.4±3.8* 90.1±4.6** 大剂量组 31 16.2±1.2 16.0±1.5 16.6±1.3 76.4±2.6 88.6±4.2* 101.2±4.1** t值 0.241 0.118 0.460 0.508 0.121 2.3544 P值 0.71 0.85 0.69 0.78 0.90 0.03
血钾( mmol/L) 血镁 ( mmol/L) 组别 例数 治疗前 3个月 6个月 治疗前 3个月 6个月 0.66±0.08 0.81±0.11* 0.92±0.09**
大剂量组 31 3.86±0.68 4.60±1.03* 4.96±0.98**0.67±0.09 0.88±0.11* 1.04±0.08**
小剂量组 35 3.84±0.70 4.52±0.84* 4.62±0.64*
t值 0.321 0.208 2.1882 0.511 1.522 2.0441 P值 0.79 0.87 0.03 0.78 0.06 0.047
注：与治疗前相比，*P<0.05，**P<0.01
3 讨论
是各种心脏病晚期阶段。慢性充血性心力衰竭时 心力衰竭是一种复杂的临床综合征，
交感—肾上腺素能神经系统、RAS系统等内分泌的激活均会导致心肌细胞肥大、心
肌间质纤维化、心肌细胞凋亡，促进心室重构。醛固酮拮抗剂可以通过避免钠潴留、阻断醛固酮对胶原生成来抑制心肌纤维化，从而阻止心衰的进展。其用来治疗心力衰竭已被纳入成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南〔3〕，小剂量螺内酯在严重收缩性心力衰竭患者中的疗效已经被RALES试验证实。本研究观察了两种不同剂量螺内酯对严重CHF患者心功能影响，及其逆转心室重塑和抗心肌纤维化作用。结果发现，大剂量螺内酯能够有效改善CHF患者的左室功能，且与小剂量螺内酯相比，逆转心室重塑及抗心肌纤维化作用尤为明显。
BNP是一种含32个氨基酸的多肽，主要由心室分泌[4，5]，容量负荷引起的心室压力改变以及室壁张力增加是刺激BNP分泌的重要因素[6]。已经证实，BNP与左室功能不良的程度呈正相关〔7〕，可以间接推测心肌重塑情况；PⅢNP是Ⅲ型前胶原在细胞外形成原胶原前被相关酶切下而进入血液循环的氨基酸尾肽。国外研究已经证实，血清PⅢNP水平，可监测心肌纤维化程度〔8〕。LVMI、LVEDVI、LVESVI等是可以从超声心动图上直接测得的客观评价心室重塑及药物干预后逆转心室重塑的指标。本研究发现，不同剂量螺内酯治疗3个月时，两组LVEF均明显升高（P<0.05），治疗6个月后，大剂量组较小剂量组改善更明显（P<0.05）；3个月时LVMI、LVEDVI、LVESVI等均降低不明显，原因可能与用药时间短，还没有完全拮抗醛固酮受体，阻断RAS系统，以及逆转心室重塑是比较复杂的病理生理过程有关。大剂量组治疗3个月后血清BNP水平、血清PIIINP水平明显降低（P<0.05），而小剂量组与治疗前基本持平；治疗6个月后，两组上述指标虽然均有所改善（P<0.01），但组间有明显差异
（P<0.05）；说明螺内酯与其改善心功能，抗心肌纤维化及逆转心室重塑作用呈剂量依赖性，但对于其确切机制尚不明了。
在常规治疗基础上加用螺内酯，特别是ACEI与螺内酯联合应用，最大的疑虑就是高血钾的危险。本研究试验过程中，小剂量螺内酯组1例死于急性肺栓塞；大剂量螺内酯组无死亡病例，高血钾（＞5.5mmol/L）1例，血肌酐＞176.8μmmol/L 1例；无统计学意义。治疗第3、6个月时，两组血钾、血镁、血肌酐等指标，两组治疗后较治疗前均显著升高（P<0.01），用药后大剂量组较小剂量组略升高，且有统计学意义（P<0.05）。螺内酯另一些严重的不良反应是由于其抗雄激素和抗孕激素的作用所引起〔9〕，如男性乳房增生和乳腺疼痛等，本研究中尚未发现。
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大剂量螺内酯对心力衰竭患者心室重构
