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第18章
移植物抗宿主病
移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）是异基因造血干细胞移植后的一个常见而又重要的并发症。尽管使用免疫抑制剂预防GVHD，甚至供体是HLA“完全”相合的同胞，GVHD仍可能发生。GVHD是受体抗原递呈细胞（Ag-presenting cells, APC）和供体成熟T细胞相互作用的结果。1955年，Barnes和Loutit首先报道了发生在动物体内的GVHD，当时认为是一种移植继发性疾病或runt病。直到20世纪50年代后期，人们才认识到移植继发性疾病引起的皮肤异常、腹泻等症状是由于具有免疫活性的细胞进入无免疫活性的宿主体内所致，GVHD这一术语被用于描述这一免疫损伤的过程。GVHD是异基因造血干细胞移植、供体淋巴细胞输注（DLI）的常见并发症，大部分接受异基因造血干细胞移植的受者都会经历不同程度的GVHD，因而GVHD依然是目前困扰异基因造血干细胞移植成功的主要障碍。
根据GVHD发生的时间，可分为急性GVHD (aGVHD)和慢性GVHD (cGVHD)。一般100天以内发生的为aGVHD，100天以后发生的为cGVHD，但cGVHD也可在100天以内发生，随着减低剂量预处理和供体淋巴细胞输注的广泛开展，aGVHD也可迟至移植后4～6月发生。aGVHD可直接演变为cGVHD，没有明确的间隔期，亦可在aGVHD完全缓解一段时间后出现cGVHD；没有aGVHD，也可单独出现cGVHD。
第一节 急性移植物抗宿主病
根据美国NIH的GVHD共识工作组意见，aGVHD分为移植后100天内发生的经典aGVHD和持续、复发及晚发性aGVHD（移植后100天以后）两种类型，兼有aGVHD和cGVHD临床表现者为“重叠综合征（overlap syndrome）”。 【发病机制】
1966年Billingham将发生GVHD的条件定义为：①移植物中需含有免疫活性细胞成分；②宿主必须具备供者移植物不存在的异体移植抗原，这些异体移植抗原被移植物中的免疫活性细胞视为异体抗原而发生反应；③宿主必须对移植物缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、扩展此反应。近年来又提出第四个条件：效应细胞必须迁移至靶组织。
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在aGHVD的发生过程中，由于细胞因子的产生，T细胞亚群和效应细胞之间的相互作用是非常复杂而且是多步骤的过程，到目前为止，人们普遍接受的aGVHD理论可以概括为一个3步骤的过程。 第一阶段，放化疗使宿主上皮细胞和内皮细胞损伤，分泌炎症细胞因子，上激活APC，调APC的黏附分子表达，招募供体T细胞，增强供体成熟T细胞识别宿主抗原能力。第二阶段，在这样的炎性环境中，APC消化组织抗原为小分子多肽，以肽-MHC复合物形式提呈组织抗原给供体T细胞，在共刺激信号辅助下，T细胞增殖，Th1/Th2失衡，调节性T细胞、NK细胞、NKT细胞及B细胞等均介入aGVHD的发生。第一和第二阶段为GVHD信号传入阶段。第三阶段，效应细胞攻击靶组织，主要是上皮细胞，如皮肤、肝脏和肠道，也可能包括肺组织。T细胞通过特异性和非特异性机制，分泌穿孔素和颗粒酶，经Fas/FasL途径诱导凋亡，以及某些细胞因子，如TNF-α、IL-1等损伤宿主组织。aGVHD的三阶段的模型可以总结如图18-1。 临床上已经观察到自体造血干细胞移植后也可以发生GVHD，表明Billingham的第二个条件还应包括宿主不适当的识别自身抗原，激发移植物抗宿主反应，而细胞因子的释放将此反应进一步放大。 【危险因素】 Kolb等于2004年报道：根据移植种类、GVHD的预防方案以及疾病本身等因素，aGVHD的发生率为35%～70%。HLA差异是引发aGVHD的主要因素，其他相关的因素包括年龄、性别、次要组织相容性抗原、干细胞的来源和数量、预处理的强度、GVHD的预防以及移植物处理的方式如T细胞除去等。能够预测GVHD的因素见表18-1。根据目前的材料，无关供体骨髓移植和同胞供体骨髓移植的Ⅱ～Ⅳ度aGVHD发生率没有区别，而减低剂量预处理（RIC）的移植较清髓性移植的aGVHD发生率要低。 表18-1 GVHD的影响因素 供体 受体 HLA相容性（亲缘/非亲缘） 年龄 性别不合（女性供给男性） 预处理方案 异基因免疫性（妊娠史，输血史） GVHD的预防 干细胞的来源（PBSC>BM>CB） CMV，微生物的环境 NK细胞的同种异体反应性 遗传素质 最新精品文档，知识共享！
图18-1 急性移植物抗宿主病3阶段模型示意图
遗传素质并不是仅指HLA抗原的不相容性，最近的研究提示，细胞因子风暴中相关因子多态性与GVHD密切相关，aGVHD与IL-10,TNF-a, IFN-γ相关；cGVHD与IL-10, IL-1a, IL-1Ra 和IL-6相关。同样，药物代谢基因的多态性也能够干扰预处理方案和GVHD预防药物的代谢，并且影响GVHD的发生率。
保护性的同种异体反应性：在HLA半相合的移植中，供体对受体的NK细胞的异基因的反应性可以减轻GVHD，并能增强GVL效应。当供体NK细胞的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（kill cells immunoglubine receptor, KIR）与受体血细胞（包括白血病细胞、APCs和T细胞）KIR配体不相合时，供体NK细胞就会针对受体血细胞产生作用，从而产生效应。这些发现提示，病人细胞因子、趋化
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因子、药物基因等基因型将是传统组织相容性配型的补充，能够提高预测移植免疫反应的能力。 【临床表现】
aGVHD通常在HSCT后造血开始恢复时突然发生，移植10天以内发生的GVHD称为超急性GVHD，病情凶险。aGVHD发生早，提示预后差。通常aGVHD发生在移植后100天以内，但是这样的概念正在发生改变，在减低预处理强度的造血干细胞移植中，移植100天以后也发生了严重的aGVHD。aGVHD所累及的靶器官主要为为皮肤、肠道和肝脏，有时可侵犯关节。
皮肤：皮肤最早和最常累及。表现为手掌和脚掌的斑丘疹，是aGVHD发生的标志，伴有搔痒和/或疼痛，然后皮疹范围扩大，可以累及全身。严重者皮肤显著充血，类似阳光灼伤样改变，皮肤疼痛，甚至表皮坏死、皮肤剥脱和水疱形成，严重者发生皮肤广泛大泡性表皮松解坏死。也有小部分患者皮疹面积小，不进展加重，无需治疗可自行消退。
肝脏：肝脏是另一个最易受损的脏器，主要是肝胆管系统，常见为胆汁淤积性肝病，伴有或不伴有黄疸，转氨酶的升高是非特异性改变。由aGVHD引起的肝功能衰竭和肝性脑病少见，由于aGVHD时小肠粘膜蛋白渗漏和负氮平衡，可出现低蛋白血症。肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。
胃肠道：肠道aGVHD常在皮肤aGVHD出现后一至数周内发生，最常见的表现为腹泻，常为墨绿色水样便，严重者为血水样便，伴腹部痉挛性疼痛、恶心、呕吐、厌食，严重者可累及整个消化道。小肠远端和结肠的aGVHD症状包括大量腹泻、肠道出血、腹部痉挛性疼痛和肠梗阻，腹泻外观为黄绿色水性粘液与脱落的细胞混和，口服止泻剂无效。钡餐检查可见粘膜及粘膜下层水肿，排空加速，结肠袋皱襞消失。
其他表现：眼睛受损可发生在移植后50天内，包括畏光、结膜出血、伪膜形成和兔眼。aGVHD伴结膜累及者生存要差于aGVHD不伴有眼睛受损者。aGVHD与感染性、非感染性肺炎以及无菌性渗出增加的危险性有关，可以出现严重的低丙种球蛋白血症。aGVHD也可伴有出血性膀胱炎，aGVHD的病人可伴有血小板减少症、贫血，在aGVHD的病人中，血小板不能恢复更常见。微血管性溶血尿毒症综合症、溶血、血小板减少可见于环孢菌素治疗的严重的aGVHD
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患者。
肺是不是一个aGVHD靶器官？有文献报道把肺也作为一个aGVHD靶器官。依据如下：肺本身表达大量的组织抗原，存在大量的APCs，可以是一个免疫反应器官，另一方面，肺部并发症在移植后非常常见，其中有不到50％的比例其实不是感染性的，特发性肺炎综合征(IPS)就是突出的表现，它发病率约(3～5)%，多数表现为间质性改变，肺泡损失，临床上与GVHD有相关性，GVHD患者多见，病理上可以见到大量淋巴细胞浸润；如果做纤支镜，肺泡灌洗液以单核细胞（淋巴细胞）为主，在病理生理上免疫细胞、炎症因子发挥了重要作用，实际上是一种免疫性肺损伤。同时，在小鼠模型中，如果是同基因移植，那么不会发生IPS，只有在异基因移植情况下，发生aGVHD的时候才能观察到IPS，提示肺可能是aGVHD的靶器官。发对意见是，绝大多数时候IPS患者的病理切片上仅仅能观察到肺泡出血、细支气管及间质性肺炎，而缺乏“上皮细胞凋亡”这一aGVHD相对特征性的改变。因此，对肺究竟是不是aGVHD靶器官仍然没有统一的意见。 【诊断和分级】
aGVHD是一组累及皮肤、肝脏和肠道的临床病理综合症，移植后早期特征性病理发现（如皮肤嗜酸性小体、肝脏胆管的损害、肠道隐窝细胞的坏死）与预处理放化疗的毒性作用难以鉴别，连续动态病理检查和观察有助于aGVHD和aGVHD严重程度的诊断。实际工作中仍以临床表现和病理为基础，常规的鉴别手段，比如粪常规、CMV-PP65、各类培养等以除外其它因素，包括感染、VOD、药物等，进行综合分析也是非常重要的。
aGVHD的病理诊断很重要，但毕竟是一种损伤性的方法，在患者病重时，如血小板水平严重低下，实施起来有一定的难度。常规CT检查对肠道aGVHD没有太大的帮助，仅能观察到局部肠壁的水肿、增厚，近端扩张，都是非特异表现。内窥镜能观察到粘膜充血水肿、局部出血、溃疡等表现，检查也存在出血等风险，而且主要目的还是为了在消化道的两头取组织活检，而且观察到的严重程度与临床表现往往并不一致。
PET-CT作为一种功能性CT，在炎症性肠病诊断上得到了很好运用。德国学者研究了PET-CT在肠道GVHD诊断上的作用，30位拟诊肠道aGVHD患者入
移植物抗宿主病概述
