碳酸镧咀嚼片生物等效性研究技术指导
原则（征求意见稿）
2020年8月
目 录
一、概述 ...................................................................................... 1 二、体外研究 .............................................................................. 1
（一）溶出研究 ................................................................. 1 （二）磷酸盐结合研究 ..................................................... 2
1. 动力学结合研究 .................................................... 3 2. 平衡结合研究 ........................................................ 3 3. 检测物质 ................................................................ 4 4. 评价指标 ................................................................ 5 5. 生物等效性判定 .................................................... 6
三、体内研究 .............................................................................. 7 四、生物等效性研究豁免 ......................................................... 7
（一）体外研究的豁免要求 ............................................. 7 （二）体内研究的豁免要求 ............................................. 7
五、参考文献 .............................................................................. 7
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碳酸镧咀嚼片生物等效性研究指导原则
一、概述
碳酸镧咀嚼片（Lanthanum Carbonate Chewable Tablets）是一种磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD）的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。本品为胃肠道局部作用药物，口服吸收非常低，不适合采用常规的体内药代动力学（PK）终点方法评价生物等效性。
本品推荐体外或体内（药效学终点）研究的试验设计。 二、体外研究
建议进行体外溶出研究、磷酸盐动力学结合研究和磷酸盐平衡结合研究，证明1000mg规格的受试制剂和参比制剂具有生物等效性。 （一）溶出研究
受试制剂和参比制剂分别取12个制剂单位整片和12个制剂单位碎片进行溶出曲线对比研究。碎片通过将每个单位整片轻压成适当的碎颗粒（受试制剂和参比制剂研碎程度应保持一致）进行制备。除质量标准中规定溶出方法（该方法用于稳定性和质量控制测定）之外，还应提交以下数据：
装置：桨法 转速：50 rpm
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溶出介质：0.1N HCl、pH 3.0缓冲液和pH 5.0缓冲液 体积：900 mL 温度：37℃
取样点：至少8个时间点，试验周期为24小时或溶出达85％以上
采用相似因子（f2）法对受试制剂和参比制剂在以上pH条件下的溶出相似性进行比较。若受试制剂和参比制剂均能在30分钟或更短时间内溶出标示量的85%及以上，则不必计算f2值。
注：pH 3.0或pH 5.0的缓冲液应选择不含磷酸盐的缓冲液类型。
（二）磷酸盐结合研究
除以上要求的溶出数据以及稳定性和质量控制所要求的溶出数据外，还需进行体外磷酸盐动力学结合研究和磷酸盐平衡结合研究，以比较受试制剂和参比制剂之间磷酸盐结合的速度和程度。受试制剂或参比制剂中任何对磷酸盐结合有干扰的非活性成分应予以说明。每个研究应基于1000mg规格碳酸镧咀嚼片的一个制剂单位进行。应提供各试验每个制剂单位的试验数据及统计分析结果。
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为确保分析结果的可靠性，需对分析方法进行完整验证，建议参考《中国药典》通则《9101药品质量标准分析方法验证指导原则》和《9012生物样品定量分析方法验证指导原则》。
1. 动力学结合研究
动力学结合研究结果是用来支持关键性的平衡结合研究，为平衡结合时间提供依据。对于动力学研究，应使用一个制剂单位的碎片，在以下三种浓度的磷酸盐溶液中进行孵育：磷酸盐平衡结合试验中相应的最低和最高浓度，以及约最高浓度50%的中浓度溶液。此外，该研究应分别在pH 1.2、pH 3.0、pH 5.0下进行，溶液体积为250mL。镧 - 磷结合应定时监测，至少选择8个时间点检测镧-磷结合情况，直至镧 - 磷结合平衡。所有孵育应在37℃下持续轻微摇荡，此过程需监测并进一步调节pH值，在每个磷酸盐浓度条件下，受试制剂和参比制剂应各重复12次。
2. 平衡结合研究
平衡结合研究可采用一个制剂单位的整片或碎片。推荐步骤：
①取整片或碎片置于0.1 N 盐酸（pH1.2）介质中直至完全溶解。
②调节至目标pH值（1.2，3.0 或5.0）
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10.《碳酸镧咀嚼片生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》
