医学研究牛学报 2010 年 3 月第 23 卷第 3 期 J MedPostgra.VolJS，No. 3, March, 2010 ? 323 ?
综 述
分子影像学国内外研究现状与发展动向
刘光元综述，刘昕曜审校
[摘要]分子影像学是一门新兴学科，是国内外医学研究的前沿和热点,无疑将成为21世纪医学影像学发展的趋势和 主导，成为连接分子生物学等基础学科与临床医学的桥梁，对现代和未来医学模式将会产生革命性影响。作为临床医学工作 者,尤其是临床医生更应当了解和关注该学科的发展。
[关键词]分子影像学;分子探针;发展动向
[中图分类号]R811 [文献标志码]A [文章编号]1008>8199(2010)03*0323>04
Present research and development of molecular imaging home and abroad LIU Guang-yuan1 reviewing, LIU Xin-yao2 checking
(L Department of Radiology, Jiangsu Provincial Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine，Nanjing 210028, Jiangsu, China; 2. Chinese Medical Association Jiangsu Branch 9 Internal Medicine Committee, Nanjing 210008, Jiangsu, China) [Abstract ] Molecular imaging is now a hot point of medical research home and abroad. Undoubtedly，it will lead the development of medical imaging in the 21st century, and bridge the foundational subjects of molecular biology etc. and clinical medical sciences. It will revolutionally influence to the modem medical science mode. To be a clinical doctor, one should learn to use it and pay attention to its development.
[Key words ] Molecular imaging Development trend
； Molecular bougie ；
0引 言
解剖定位等，反映的是肿瘤后期状况。而分子影像
分子影像学作为一门医学影像技术和现代分子 生物学相结合的新兴学科，是对人体内部生理或病 理过程在分子水平上的无创、微创实时成像。它为 疾病的早期发现和治疗提供了手段，并有望为医学 临床诊断和治疗带来新突破。因此，作为医学工作 者应对这门医学前沿学科关注并有所了解。现就分 子影像学研究进展作一综述。
1分子影像学定义及研究概况
Weissleder于1999年首先阐述了分子影像学的 定
学则可在还未出现临床症状时检测到肿瘤早期的生 物学特性，如癌前分子改变、基因变化、肿瘤细胞标 志物及生长动力学等；同时也可对肿瘤的预后和治 疗作出客观评价。兼有诊断、靶向治疗双全功能的 “探针”可实现诊、治的有机结合，进一步模糊治疗 与诊断的界限，有力推进个体化医疗的进程。
近10余年，分子影像学快速发展，包括哈佛大 学、斯坦福大学等在内的国际几所著名大学先后成 立了分子影像研究中心，并取得了多项研究成果。 国外学者已应用分子成像对疾病的组织表现型、酶 活性及基因表达等方面进行了深入研究，相关研究 巳达到细胞、分子甚至基因水平。在细胞水平运用 分子成像活体示踪影像学技术标记的细胞已成功用 于检测病变内的炎性细胞浸润及细胞移植治疗中移 植干细胞在活体内的迁移、分化情况在分子水 平通过标记与靶组织特异性识别并能与之结合的分 子
[2]
义，即分子影像可定义为在细胞和分子水平对生 物学过程的活体评定和测量。与经典影像学不同， 它检测作为疾病基础的分子异常，而不是分子变化 的终期效应[1】。以其对肿瘤诊断为例，常规的医学 影像技术通常检测病灶的物理性状，如肿瘤大小及
动态观察疾病的发生、发展过程,可同时检测多个 作者单位:210028南京,江苏省中西医结合医院放射科(刘光
元);210006 生物事件，并对其进行时间和空间上的研究。这些 南京，中华医学会江苏分会大内科专业委员会(刘昕曜）
过程包括细胞代谢异常、细胞表面受体表达异常、
万方数据
.324 . 医学研究牛学报 2010 年 3 月第 23 卷第 3 期 JMedPostgra,V01.23, No. 3. March. 2010
酶活性异常、细胞凋亡、肿瘤血管生成等[5
_6]
;在基 因水平应用报告基因成像可间接反映目的基因的表 达情况，目前巳成功实现了对基因治疗过程的活体 监测，并应用于肿瘤的发生、生长、转移及其他特异 性的研究
[7]
。
目前，国内在肿瘤光学报告基因成像[8]
，肿瘤 免疫成像[9]及移植细胞示踪[1°]
等方面的研究人员 不断增多，也已取得一些成绩，但实际成果较少，相 比于国际上分子影像学的快速发展仍有较大差距。 2分子影像学发展动向
分子影像学成像原理是通过靶向结合或酶激活 的原理借助分子探针、放大信号后，高分辨的成像系 统就可以检测到相应信号改变，从而间接反映分子 或基因的信息。选取合适的探针是分子影像学技术 重要的步骤，而先进的成像系统如MRI、PET、光学 成像仪、超声等均不难实现。而各种探针则需从事 不同专业的人才，如化学、生物、材料工程等人才共 同研制开发，并需要临床影像医师的介入。因此探 针技术最为关键。
2.1分子影像常用的分子探针能和靶特异性结 合的物质（如配体或抗体）与能产生影像学信号的 物质（如同位素或荧光素或顺磁性原子）以特定方 法相结合而构成的一种复合物，即分子探针[\]
。
分子探针行使的是自身特有的作用，因此需满 足以下条件:①其相对分子质量足够小，且与靶目标 具有高度特异性与亲和力，与非靶目标有较低的亲 和力；②分子探针能反映活体内靶生物分子的含量； ③对细胞表面和细胞内的相同的靶生物分子的结合 不存在倾向性差异;④分子探针具有一定的通透性， 能顺利达到目的地;⑤不会引起机体明显的免疫反 应;⑥分子探针能在活体内保持相对稳定，在血循环 中有适当的清除期，以满足既能与靶生物分子充分 结合又不会有副作用
[11-12]
。
目前对分子探针的分类并不统一。根据所用 影像学手段的不同可将其分为核医学探针、光学 探针、MRI探针以及多模式成像的分子探针。这 些探针巳应用于对肿瘤、心血管和神经系统疾病 等领域的研究。目前应用于临床诊断的分子探针 已超过20种，而在临床前期研究成功的分子探针 已超过100种，其中最有代表性的是智慧探针
[13]
。 智慧探针是
经化学修饰的酶作用底物，在与靶点 相互作用后发生物理、化学改变。底物被酶特异 性降解，释放出对比剂或位移试剂。该探针仅在 酶存在时才得以显像，因此具有更高的敏感性和 特异性。多功能探针
万方数据
[14]
是探针合成中的另一代 表，是单一亲和组件通过
连接体同时连接多种信 号组件而成，可同时满足多种成像模式，从而使各 种成像技术得以扬长避短，实现最佳整合。同时 采用&2种报告基因以满足多种成像模式的双报 告基因（或多报告基因）成像也开始崭露头角。而 用于多靶分子成像的最佳探针是光学探针
[15]
。由 于光学成像可选择不同波长的激发
光、识别不同 的荧光物质，1种荧光物质可标记1种成像靶点， 多种荧光物质标记多种成像靶点，用不同波长的 激发光就可实现多靶分子成像。 2.2分子影像学的研究热点分子影像学在动脉 粥样硬化炎症机制中的应用是目前研究的热点。现 以其为例，来说明国外的研究水平。
临床上实用的CT检查[16]、MR技术
[17]
大多是局
部形态学检查，如血管腔内狭窄的程度、血管壁的厚 度以及斑块的形态、大小，也能显示病理构成及其稳 定性。但这些影像学技术远远不能满足临床需要。 近年来研究较多的MR分子成像学技术为早期检测 动脉粥样硬化斑块及易损斑块提供了1条可行的途 径。研究较多的靶点是靶向动脉粥样硬化形成中起 重要作用的巨噬细胞，以及巨噬细胞分泌的蛋白酶和 黏附分子。方法主要包括利用磁性纳米微粒的被动 靶向以及抗体标记的钆混合微胶粒的主动靶向。被 动把向主要是利用超顺磁性氧化体颗粒（superpam- magnetic particles of iron oxide，SPI0)微粒被激活的巨 噬细胞通过清道夫受体内吞，而被探测到的信号明显 减低;主动靶向是将对比剂与巨噬细胞表面特异性抗 体连接,从而检测到巨噬细胞。更具临床应用价值 的研究是通过影像与病理学对照证实，SPI0倾向于 被破裂的或有破裂倾向斑块中的巨噬细胞所吞噬， 而很少被内皮细胞和平滑肌细胞摄取，激活的巨噬 细胞数量与斑块不稳定相关
〖18]
。这些研究提示，利 用氧化铁微粒进行的巨噬
细胞成像可作为评价动脉 粥样硬化斑块稳定性的1种方法。常用的纳米磁性 微粒是AMI-227，双标记探针在近几年开发得较多。 】&￡^等_发现，与葡聚糖磁性纳米粒子相比，双标 记探针葡聚糖磁性荧光纳米粒子更易被损伤的巨噬 细胞摄取，同时伴随着内皮细胞和平滑肌细胞对纳 米粒子摄取的减少，增加了巨噬细胞显像的特异性 和敏感性。一些靶向巨噬细胞表面清道夫受体的探 针也可用于巨噬细胞成像，可早期检测动脉粥样硬 化的形成W—20]，这同样是目前研究的热点。清道夫 受体是巨噬细胞表面的细胞特异性蛋白质，在低密 度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL )的摄取及 凋亡、坏死小体的吸收
医学研宑半茔报 2010 年 3 月第 23 卷第 3 期 J Med Postgra. Vol. 23. No. 3. Maroh. 2010 .325 .
过程起重要作用。其在动脉 粥样硬化的巨噬细胞及泡沫细胞中过度表达，而在 正常的血管壁细胞中无表达。有研究者利用它的配 体作为具有特异性的对比剂[21]。体外研究显示，对 比剂聚积在巨噬细胞表面，且微克级的浓度就能在 MR显像中显示足够强的对比效果，且MR信号的 增强与巨噬细胞含量之间有直接的相关性。尽管只 是前期的动物实验，但说明巨噬细胞清道夫受体靶 向显像能成为量化斑块内激活巨噬细胞的有效方 法。研究人员研制了靶向基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP)的 MR 对比剂 P947，它是 由Gd-DOTA与MMP特异性的7肽连接组成，前期 的Apoe-/-鼠动物模型研究显示，血管壁MR信 号显著增强，酶谱分析示增强的信号来自于MMP 的活性。进一步证实MMP靶向剂P947能有效探 测动脉粥样硬化不稳定型斑块
[22]
。
有研究表明，髓过氧化物酶（myeloperoxidase，
MP0)可在发生临床冠心病之前近10年升高。这意 味着MPO可用于早期发现冠心病，并有助于冠心病 预防。MP0作为MR成像的靶目标已经在体外研 究中证实。有实验显示，Gd-DOTA及5-羟色胺共价 共扼组成的MR可激活对比剂，然后再激活人中性 粒细胞和巨噬细胞分泌大量的MP0，弛豫率随之增 加70% ~100%
[23]
。将抗体或特异性的酶与纳米粒 子连
接靶向黏附分子，在鼠的动粥样硬化损伤模型 中检测到信号的增强
[24]
。由于血管细胞黏附分 子-1
( vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1 )具 有严密的时效性和空间效应，遂成为理想的分子成 像靶点。为提高靶向效率，体外试验进一步显示噬 菌体表面表达技术能明显提高靶向特异性。Kelly 等【
?用生物学扩增及双通道探针的方法将特异性的 酶序列如VCAM-1的特异性配体等与磁性荧光纳米 微粒 MFNP( magnetofluorescent nanoparticles)连接，分 别进行MRI、荧光显像，识别小鼠动脉粥样硬化模型 内皮细胞表达的VCAM-1，其体内MR显像结果与体 外MRI、荧光显像及免疫组化结果一致。与单克隆抗 体靶向显像比较，靶本比有显著提高。Nahrendoff 等[25]利用新型第2代VCAM-1靶向剂VINP-28，结 果显示其亲和性和敏感性明显提高，不仅能成功显 示损伤血管内皮表面表达的VCAM-1，还能对抗炎 药物治疗后VCAM-1表达的降低进行检测及评价， 提示此方法可用来检测动脉粥样硬化疾病的内皮损 伤，并可进行靶向药物治疗和药物疗效评价。
2.3分子影像学常用的成像技术
万方数据
2.3.1核医学成像核医学分子成像技术包括单 光子发射计算机体层显像和正电子发射体层显像。 核医学成像的灵敏度高，是目前最为成熟的分子显 像技术。
2.3.2 MR成像分子水平的MR成像建立在传 统成像技术基础上，以特殊分子作为成像对象。其 根本宗旨是将非特异性物理成像转为特异性分子成 像。MR分子成像的优势在于其高分辨力，同时可 获得三维解剖结构及生理信息，这些正是核医学、光 学成像的不足之处。但是MR的敏感性较低，需要 通过信号扩增系统来提高其敏感性。
2.3.3光学成像光学成像方法较多，主要有弥散 光学成像、多光子成像、活体显微镜成像、近红外线 荧光成像及表面共聚焦成像等。目前除了近红外线 荧光成像、表面共聚焦和双光子成像外，其他的技术 还只处于实验研究阶段。
2.3.4超声成像超声分子影像学是近几年超声 医学在分子影像学方面的研究热点，它主要是利用 微泡对比剂介导来发现疾病早期的细胞和分子水平 的变化。超声分子显像具有无创性、花费低等优点。 随着细胞和分子成像方法的不断改进，靶对比剂的 精确定位,超声分子显像对于疾病的早期诊断、治疗 具有较好的前景。 3结 语
.分子影像学与影像科医师的日常医疗工作密切 相关，在临床工作中可以提炼出很多分子影像学范 畴的问题和研究课题。因此影像科医生应了解它， 相信在5 ~ 10年后，该学科可能进入临床诊疗中来。 同样地，该学科的应用需要结合临床，解决实际问 题，故作为临床医师也应了解这门学科。
分子影像学作为一门新兴学科需多学科合作， 尤其是与生物、化学、物理工程、计算机等相关学科 的交流和合作展开。如:在分子探针的设计、制备以 及表征分析中，就需要生物技术、生物化学等相关专 家的密切配合。此外，完善实验设备，如建立动物 MRI的成像技术也是该学科发展的重要条件。相比 笔者在德国学习期间所参观的德国埃森大学内的分 子影像实验室，国内一些分子影像实验室在各方面 条件上差距不小。
分子影像学起源于分子和细胞生物学以及成像 技术与化学，其发展的主要基础不是影像设备硬件 的研发，而是分子生物学的进展与对探针的开发。 从上面例子可以看出，随着人们对该病分子生物学 和病理学机制的了解为动脉粥样硬化显像技术提供 了
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基础，如选择合适的靶向位点，包括动脉粥样硬化 形成中起重要作用的巨噬细胞以及它所分泌的蛋白 酶和黏附分子如MMP、MP0、ICAM-1、VACM-1等。 故加强疾病分子生物学及.病理学的研究非常关键， 是分子探针研制的基础。
特异性靶向对比剂的开发研制是个捷径，如 MMP的MR对比剂P947 (由Gd-DOTA与MMP特 异性的7肽链接组成）可使血管壁MR信号显著增 强，可有效探测动脉不稳定斑块。有研究表明
[23]
， MPO
可在发生临床冠心病之前近10年就出现升 高。这意味着MP0可用于早期发现冠心病，并有助 于真正意义上的冠心病预防。MP0作为MR成像 的靶目标巳经在体外研究中证实。有实验显示， Gd-DOTA及5-羟色胺共价共扼组成的MR可激活对 比剂，然后再激活人中性粒细胞和巨噬细胞分泌大 量的MPO，弛豫率随之增加70% ~100%。由此可 见，特异性靶向对比剂的研制将影响分子影像学发 展进程，最终推广到临床从而更大地发挥现有的影 像设备功效。分子探针的安全性及副作用应予以关 注。目前理论上尽管是安全的，但随着经验的积累 其副作用将逐步显示出来。 【参考文献】
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(收稍日期:2009-ll-20;修回日期:201(M)2*081 (责任编辑：闻浩；英文编辑:郭联庆>
分子影像学国内外研究现状与发展动向
