第二十九章 肿瘤免疫及其免疫检测
本章考点： 1.概念 2.概述
3.机体的抗肿瘤免疫效应机制 4.肿瘤抗原的分类
5.肿瘤标记物的检测及临床意义 6.常用肿瘤标志物检测的免疫学方法 7.肿瘤标志物的联合检测 8.肿瘤标志物免疫测定的意义 9.肿瘤患者免疫状态的检测及临床意义
第一节 概 念
肿瘤：正常组织细胞异常增生所形成的赘生物。肿瘤免疫学是研究机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系和免疫学方法在肿瘤诊治中应用的一门学科。其研究内容包括：肿瘤的抗原性、肿瘤的免疫逃避机制、机体抗肿瘤的免疫效应机制、肿瘤的免疫检验、肿瘤的免疫治疗等。
肿瘤免疫学检验是通过免疫学方法检测肿瘤特异牲或肿瘤相关性标志物，达到早期筛选、辅助诊断、疗效考核、病情监测和预后判断等目的。肿瘤抗原的免疫检测和宿主免疫功能状态的评估，均属肿瘤免疫检验的范畴。
第二节 概 述
一、肿瘤发生的因素
肿瘤的发生机制尚不十分清楚。内在的遗传因素、免疫状态和外部的诱变因子，是构成肿瘤发生发展的基础和条件。
1.内在因素：机体的免疫状态，尤其是细胞免疫功能的强弱，已被视为是否发生肿瘤的重要内在因素。 2.外部条件：化学因素、物理因素以及病毒感染等可以使细胞内原本存在的原癌基因活化、抑癌基因失活以及基因重排或突变，最终导致基因表达异常而发生肿瘤。
二、肿瘤的免疫逃避机制
（1）肿瘤细胞缺乏有效的抗原表位，难以触发足够的抗肿瘤免疫效应。 （2）肿瘤细胞MHC分子发生改变，影响抗原递呈。
（3）不能正常表达B7等活化免疫细胞的共刺激分子和粘附分子。
（4）患者血清中存在着封闭因子，阻止CTL与肿瘤细胞的结合，从而抑制对肿瘤细胞的特异性杀伤。 （5）肿瘤细胞产生某些免疫抑制因子。 （6）细胞表达FasL，介导CTL凋亡。
第三节 机体的抗肿瘤免疫效应机制
一、体液免疫效应
抗肿瘤体液免疫机制是通过抗肿瘤细胞的抗体与肿瘤细胞表面特异抗原结合后，再通过以下几种途径
发挥生物效应：
（1）激活补体系统溶解肿瘤细胞。
（2）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）直接杀伤IgG包裹的肿瘤细胞。 （3）调理吞噬作用。
（4）干扰肿瘤细胞的某些生物学行为。 （5）其他作用。
二、细胞免疫效应
细胞免疫是抗肿瘤免疫的重要机制，参与抗肿瘤免疫的细胞主要有：T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）等。 1.T细胞
T细胞应答是控制肿瘤生长发育的最重要的宿主应答。 参与抗肿瘤免疫的两类T细胞亚群：
（1）CD8细胞毒性T细胞（CTL），受MHC-I类抗原限制。 （2）CD4辅助性T细胞（TH），受MHC-Ⅱ类抗原限制。 （3）CD8CTL杀伤肿瘤细胞的机制：
①通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞； ②活化的CTL可分泌淋巴因子如γ干扰素、淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。
CD4T杀伤肿瘤细胞的机制：产生淋巴因子增强CTL的功能，激活巨噬细胞或其他APC，产生肿瘤坏死因子发挥溶瘤作用。 2.NK细胞
（1）具有广谱杀伤肿瘤细胞的作用。 （2）无肿瘤特异性和MHC限制性。 （3）直接杀伤肿瘤细胞。
（4）通过ADCC作用杀伤IgG包裹的肿瘤细胞。
（5）NK细胞杀伤肿瘤的能力可被细胞因子所增强，包括干扰素，肿瘤坏死因子和白细胞介素-2。 （6）是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。
LAK细胞：外周血淋巴细胞在IL-2存在下，经4～5天培养后，诱导出的一种新的杀伤细胞，具有广谱杀伤肿瘤细胞的作用。 3.巨噬细胞
（1）作为抗原提呈细胞； （2）杀伤肿瘤效应细胞；
（3）巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制；
（4）活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶解细胞酶直接杀伤肿瘤细胞； （5）处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答； （6）巨噬细胞表面上有Fc受体，可通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞； （7）活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子（TNF）等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。
4.树突状细胞：是一类专职抗原提呈细胞，其极强的抗原提呈作用，辅助T、B细胞参与特异性杀伤肿瘤的过程。
第四节 肿瘤抗原的分类
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肿瘤抗原是指细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物。根据肿瘤抗原特异性分为：肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。
一、肿瘤特异性抗原
肿瘤特异性抗原（TSA）是指该类抗原系肿瘤细胞所特有，只表达于肿瘤细胞，而不存在于任何处于不同发育阶段的正常细胞。 （一）化学物质诱发的TSA
特点：特异性高；抗原性较弱；常表现出明显的个体独特性。 （二）病毒诱发的TSA
具有较强的抗原性；瘤细胞表面的TSA多系病毒基因的表达产物；同一种病毒诱发的不同类型肿瘤可表达相同的抗原；正常细胞无此类抗原的存在；病毒感染细胞可有此类抗原的存在。 （三）自发肿瘤的抗原性
自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤，大多数人类肿瘤属于这一类。
二、肿瘤相关抗原
肿瘤相关抗原（TAA）是指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量的存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达。 （一）胚胎抗原
胚胎抗原是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。当细胞恶性变时，此类抗原可重新合成。最常见的两种胚胎抗原：甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）。
（二）分化抗原
分化抗原是特定组织正常分化到一定阶段所特有的标志不能刺激抗肿瘤的免疫应答；可作为肿瘤起源的诊断性标志。 （三）其他TAA
例如：免疫抑制酸性蛋白、组织多肽抗原、铁蛋白、唾液酸等，在某些肿瘤患者也可升高，可作为相应肿瘤的诊断指标。
第五节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则
肿瘤诊断的三大支柱：
1.影像学：B超、CT、核磁共振、同位素扫描、普通影像学诊断。 2.显微诊断:细胞、组织病理诊断。
3.生化免疫诊断：肿瘤的免疫诊断，乃指测定肿瘤标记物、宿主对肿瘤抗原的免疫应答和肿瘤患者免疫功能状态。
目前对肿瘤标志物尚无公认的统一分类和命名标准。按照Butch分类法，可将肿瘤标志物分为以下七类，即肿瘤胚胎抗原（如AFP、CEA），肿瘤相关抗原（如CA125、CA15-3、CA19-9、PSA、SCC等），酶类（如神经元特异性烯醇化酶NSE、前列腺酸性磷酸酶PAP等），激素（hCG等），类固醇激素受体（如雌激素和孕酮受体等），单克隆免疫球蛋白和癌基因表达蛋白。
一、肿瘤标志物的检测及临床意义
肿瘤免疫及其免疫检测
