2017年10月9日 EMA /
良好的药物警戒规范指南（GVP） 第九单元 - 信号管理（第一版） 第一版生效日期 机构与成员合作确定的修订草案1 * 状态 2012年7月2日 2016年6月30日 欧洲风险管理促进委员会同意修订草案1集团（ERMS FG） 2016年7月18日 执行主任通过的修订草案1 发布公众咨询 咨询结束（评论截止日期） 机构与修订草案订正的修订草案1 成员国 欧盟体系药物警戒同意修订草案1修订草案监督组织（EU-POG） 执行主任通过的修订草案1作为最后修订草案 修订1生效日期* 2016年8月4日 2016年8月8日 2016年10月14日 2017年9月27日 2017年10月4日 2017年10月9日 2017年11月22日** ** 注：要求上市许可持有者监测Eudra警戒数据（IX.C.1.1和IX.C.3），并将有效信号通知机构和国家主管部门（第IX.C.4 节）将于2018年2月22日生效，仅在过渡期内适用于2017年11月22日生效的“附加监测药品目录”中包含的药品中的活性物质。请参阅专用通信来自代办处的更多细节。 * 注：修订版1是一个主要的修订版本，其中包含以下内容：
- 以前在GVP模块VI（IX.A.1.1和IX.C.2）中提到的新出现的安全问题的修订的定义和过程;
- 简化信号管理科学方面的信息（IX.B.2至IX.B.4），增编I现在讨论的统计方面;
查看网站的联系方式
欧洲药品管理局www.ema.europa.eu 药品代理商www.hma.eu
- 关于术语（IX.A.1），作用和责任（IX。C.1）和程序（IX。附录1）的解释; - 更新了关于监测Eudra警戒数据的指导（IX.C.3。）;
- 上市许可持有人根据持续监测Eudra警戒数据（IX.C.4）检测的信号指南。
目录
IX.A. 介绍 ...................................................... 4 IX.A.1。术语....................................................... 4 IX.A.1.1。一般术语................................................. 4 IX.A.1.2。专门针对欧盟信号管理进程的术语，并对其进行监督药物警戒风险评估委员会（PRAC）................................................. 6 IX.B. 结构和过程................................................. 7 IX.B.1。数据和信息来源............................................. 7 IX.B.2。信号检测................................................... 7 IX.B.3。信号确认和进一步评估过程中的评估........................... 8 IX.B.4。信号优先................................................... 9 IX.B.5。质量要求.................................................. 10 IX.C. 欧盟体系的运作............................................ 11 IX.C.1。角色和责任................................................ 11 IX.C.1.1。上市授权持有者在欧盟的职责.............................. 11 IX.C.1.2。欧盟监管体系内的责任.................................... 11 IX.C.2。新出现的安全问题.......................................... 12 IX.C.3。Eudra警戒数据监测........................................ 13 IX.C.3.1。准入原则................................................ 13 IX.C.3.2。监测周期................................................ 14 IX.C.3.3。Eudra警戒数据分析...................................... 14 IX.C.4。上市许可持有人在欧盟根据对Eudra警戒数据的持续监控，检测到的信号通知和程序的选择.............................................. 15 IX.C.4.1。营销授权条款的变更...................................... 15 IX.C.4.2。在定期安全更新报告（PSUR）中包含信号.................... 16 IX.C.4.3。独立信号通知............................................ 16 IX.C.5。PRAC报告员或（领导）会员国的信号确认..................... 17 IX.C.6。信号分析，PRAC的优先次序和评估........................... 17 IX.C.7。关于来自PRAC的信号的建议................................. 18 IX.C.8。欧洲药物警戒问题跟踪工具中的记录管理（EPITT）............. 19 IX.C.9。透明度.................................................... 19 IX。附录1欧盟信号管理流程图..................................... 21 图IX.2。新出现的安全问题和上市授权持有者基于对Eudra警戒数据的持续监控而发现的信号的通知和程序选择.................................... 21 图IX.3。上市许可持有人的独立信号通知的确认程序................... 22 图IX.4。机构或成员国主管当局确认的信号确认程序................... 23 图IX.5。PRAC对信号进行分析，确定优先顺序和评估的过程............. 24
IX.A. 介绍
（EC）No 726/2004，Directive 2001/83 / EC和欧盟委员会实施条例（EU）No 520/2012（以下分别称为REG，DIR和IR）包括欧盟（EU ）[DIR第107h条，REG第28a条，第三章]。在本模块中，所有适用的法律要求都参考了GVP入门封面说明中的解释，通常可以通过模态动词“shall”来标识。使用模式动词“should”来提供执行法律要求的指导。本单元的目标是：
? 提供信号管理的科学和质量方面的一般指导和要求（IX.B.）; ? 在设定由药物警戒风险评估委员会（PRAC）（IX.C.）监督的欧盟信号管理过程中所描述的角色、责任和程序方面。
本模块适用于欧盟授权的人用药品，不论授权程序如何（集中或国家程序，包括相互认可和分权）。除非另有说明，模块中提供的指导适用于信号管理所有组织，即上市授权持有者，国家主管当局和欧洲药品管理局（“药品管理局”）。各个组织可能会遵循其他信号管理流程和术语，但应包含本模块中列出的一般原则。本模块附录GVP模块IX附录I描述了从怀疑不良反应的自发报告中检测信号的方法学方面。以下文件提供了与信号管理相关的其他指导：
? CIOMS第八工作组关于信号检测实用性方面的报告药物警戒1; ? 范围工作包5 - 信号管理 - 实践指南2; ? EMA关于信号管理的问答3; ? 筛查Eudra警告中的不良反应4。 IX.A.1。术语
GVP附件I也包含与信号管理相关的定义。 IX.A.1.1。一般术语
信号：来自一个或多个来源的信息，包括观察和实验，这提示了新的可能的因果关联，或者已知的干预和事件或一组相关事件，无论是有害的还是有益的，都被认为有足够的可能性来证明确认行为是合理的[IR第19（1）条]。
1 国际医学组织理事会（CIOMS）。CIOMS第八工作组关于实践的报告药物警戒信号检测的几个方面。日内瓦：CIOMS;2010。
2 见www.scopejointaction.eu 3 见www.ema.europa.eu 4 见www.ema.europa.eu
已知关联的新方面可能包括不良反应的频率，分布（例如性别，年龄和国家），持续时间，严重程度或结果的变化。信号通常涉及含有相同活性物质的所有医药产品，包括组合产品。某些信号可能只与特定的医药产品相关，或者与特定的适应症，强度，药物形式或给药途径有关，而某些信号可能适用于整个类别的医药产品。为了监视EudraVigilance数据库中的数据（也被称为'EudraVigilance'），只有与不良反应有关的信号才会被考虑[IR第19（1）条]。
信号管理过程：为了确定是否根据个别案例安全报告（ICSRs），来自主动监视系统或研究，科学文献信息或其他数据源的汇总数据，进行一系列活动，以确定是否存在与活性物质或医药产品，或已知的风险是否已经改变，以及任何相关的建议，决定，沟通和跟踪。
欧盟信号管理过程包括以下活动：信号检测，信号发现，信号确认，信号分析和优先排序，信号评估和行动建议[IR第21（1）条]（见IX.A.1.2）。
信号优先级：在整个信号管理过程中持续进行的过程，其目的是识别那些暗示有潜在重要的患者或公共健康影响风险的信号，或者可能显着影响药品的风险 - 效益平衡，因此需要紧急关注管理毫不拖延。
信号检测：使用任何来源的数据查找和/或识别信号的过程。
信号确认：评估支持检测信号的数据的过程，以确认可用文件是否包含充分的证据，证明存在新的潜在因果关系或已知关联的新方面，因此证明进一步分析信号[IR Art 21（1）]。
这种评估应该考虑证据的强度，临床相关性和以前对该联盟的认识（见IX.B.3）。信号确认期间进行的评估与进一步评估的程度可能因组织内部程序而有所不同。
确认信号：信号确认过程已经确认了可用文件包含足够证据证明存在新的潜在因果关系或已知关联的新方面的信号，因此证明对信号的进一步分析是合理的。
未经确认的信号：信号确认过程得出的结论是，在该时间点的可用文件中没有足够的证据证明存在新的可能的因果关联或已知关联的新方面，因此对信号的进一步分析是不合理的。
5基于SCOPE工作包5-信号管理-实践指南（www.scopejointaction.eu）
6国际医学组织委员会（CIOMS）。CIOMS第八工作组关于实践的报告药物警戒信号检测的几个方面。日内瓦：CIOMS; 2010。
7范围工作包5 - 信号管理 - 实践指南（www.scopejointaction.eu） 信号评估：在考虑所有可用的证据的情况下进一步评估确认信号的过程，以确定是否存在因活性物质或药物产生因果关系的新风险，或已知风险是否已经改变。这个审查可能包括非临床和临床数据，并应尽可能全面的信息来源。
反驳信号：一个经过确认的信号，在进一步的评估被确定为“错误”后，即不能在那个时间点建立一个因果联系（见GVP模块VII）。
新出现的安全问题：上市授权持有人考虑的一个安全问题，由于可能对药品的风险与收益平衡和/或病人或公共健康产生重大影响而需要主管当局紧急关注，需要及时的监管行动和沟通，以病人和医护人员。例如：
? 正在进行或新近完成的研究中确定的主要安全问题，例如意外增加致命或威胁生命的不良事件的发生率;
? 通过自发报告或在科学文献中发表的主要安全问题，可能会导致考虑禁忌，限制使用药品或退出市场;
? 欧盟之外的主要安全相关监管行动，例如限制使用药品或其暂停使用。 新出现的安全问题的要求和过程在IX.C.2中概述。
IX.A.1.2。专门针对欧盟信号管理流程的术语，监督药物警戒风险评估委员会（PRAC）
信号管理领导会员国：负责监测EudraVigilance数据库的会员国，通过国家，相互承认或分权程序，对一个以上会员国授权的药品中所含的活性物质或活性物质的组合进行监测。领导会员国应代表其他成员国确认和确认信号（见IX.C.1.2）。
如果只有一个成员国授权使用活性物质，该成员国自动承担领导成员国的责任。
PRAC报告员：PRAC在中央程序的范围内任命的（见“程序规则8”）。在欧盟信号管理过程中，PRAC报告员负责确认有关中央授权的药品的信号。
欧盟新版《药物警戒实践指南》(GVP)：第九单元-信号管理（第1版）
