欧阳结创编 2024..02.14
破坏性试验，也称为强制降解试验（stressing test），它是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性，分析药物可能的降解途径和降解机制。 时间：2024.02.14 创作：欧阳结 每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用0.1mol/L－1mol/L盐酸或硫酸；碱降解采用0.1mol/L－1mol/L的氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适的过氧化氢溶液。以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试
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验温度的10℃，如50℃、60℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液的降解，或者考虑在不同的pH值条件下的降解；光照试验条件可采用4500LX。破坏性试验的具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物的特点，选择合适的条件，使药物有一定量的降解，并对可能的降解途径和降解机制进行分析，保证实验的意义。
药物经强力破坏产生的降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物和可能降解产物的理化性质，选择不同的色谱方法（HPLC、GC、TLC）或检测器，有时可采用不同分离机理的色谱系统。下面以HPLC法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题： 1、在选定的破坏条件下，药物应有一定量的降解。 虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适的条件，如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等，使药物降解。 对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10%左右。应采用有效的方法对降解产物进行检测，关注测定的回收量，通常应达到90%左右，证明检测方法的有效性。
对于破坏性试验时降解量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据，参考
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ICH对新原料药中杂质的规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0.10%；每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为0.05%。），必要时进行定性分析，并作为已知杂质，根据安全性数据，采用已知杂质对照，确定合理的限度，订入质量标准。不能采用已知杂质进行对照时，可通过测定降解产物、主成分在测定波长处的吸收系数，分析两者的差异。若两者吸收系数相差较大时，建议采用响应因子校正后进行有效控制；如果两者吸收系数相差较小，建议采用自身对照法或峰面积归一化法进行有效控制。
药物进行破坏性试验时通常降解为小分子物质，但也有发生聚合，形成聚合物，如β－内酰胺类抗菌药物，在高温或高湿时有可能产生聚合物，故应采取有效方法进行检测。
在这方面存在的主要问题是：（1）主药完全降解，无法对降解产物进行有效检测；（2）由于选择的降解条件强度不够，使药物未能降解，而误认为药物稳定；（3）不能选择合适测定方法，测定降解产物，使主成分降解后测定的回收量偏低；（4）未考虑破坏性试验时产生的聚合物；（5）选择的色谱流动相不合适，在图谱中有干扰峰。 2、分离度与峰纯度分析
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破坏性试验(也称为强制降解试验)之欧阳结创编
