C肽是一个具有31个氨基酸的内源性多肽，其前体胰岛素原的肽链在胰岛中断裂形成C肽和胰岛素。发现C肽的很长时间里，人们认为C肽仅是胰岛素生成中的一个代谢产物，C肽的用途大是与胰岛素结合来判断胰岛素B细胞功能。但近年来的研究证实，C肽是一个具有生物活性的肽类激素。在毫克分子浓度，C肽与细胞表面的G蛋白偶联受体立体特异性结合，激活细胞内Ca2+和MAP激酶依赖信号传导途径，进一步激活Na+-K+-ATP酶和内皮一氧化氮合成酶，产生一系列的生物学效应[1]。C肽既然具有生物活性就有可能对心血管系统发挥一定的作用，可能对心血管和其他系统疾病预后的硬指标—死亡率产生影响。血中C肽水平能否成为心血管和其他原因死亡危险的一个标志物，近期陆续发表的研究，用部分临床证据初步对其进行了解答和探索。
1 C肽的背景
C肽正常空腹浓度是0.26～0.62nmol/L，相对分子量为3.02X103，它和胰岛素的A、B链组成胰岛素原。1分子胰岛素原裂解产生1分子C肽和1分子的A、B链，后二者再合成胰岛素。C肽与胰岛素共存于同一个内囊中并最终以等分子分泌。在肝脏，肝酶先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的A、B链，再在胰岛素酶作用下水解成氨基酸而灭活，胰岛素的半衰期为5～15min。C肽不通过肝酶代谢，主要经过肾脏清除，其清除率缓慢，半衰期为20min。;
影响血C肽水平因素较多，因为C肽主要是从肾脏清除，肾功能衰竭可引起血C肽水平升高。服用某些降糖药物，如磺脲类降糖药可以使血C肽水平升高。由于外源性胰岛素可以抑制C肽的产生，因此，接受胰岛素治疗可使血C肽水平降低。
2 C肽可能的作用机制
2.1 受体途径
C肽的羧基端与细胞膜上特异性受体结合，激活受体偶联的G蛋白，开通Ca2+通道，Ca2+内流增多，激活Ca2+依赖的磷酸二酯酶，使Na+-K+-ATP酶由磷酸化去磷酸后的活性状态，后者使细胞超极化[2-4]。用FK506[钙调节蛋白依赖型蛋白磷酸酶2B（PP2B）]的特异性抑制剂阻断Ca2+通道后此作用消失。Ca2+内流还能激活内皮细胞一氧化氮合成酶（eNOS），促进NO合成[4-6]。在血管壁，NO增加血管平滑肌环磷酸鸟苷（eGMP）的水平，致血管舒张。
2.2 离子通道途径
C肽的另一种作用机制是直接作用细胞的Na+-K+-ATP酶。研究发现C肽可以与生物膜脂质融合，形成离子通道而发挥作用。有研究证实C肽可以通过结合Zn2+发挥生物作用[7]。
2.3 拟胰岛素样作用
有研究表明，在特定的细胞，C肽可作用于胰岛素通道，使胰岛素受体酪氨酸激酶磷酸化、胰岛素受体底物-1激活有丝分裂原激活蛋白激酶系统，使细胞转录增强、发挥胰岛素样作用[8]。-
2.4 抗炎作用
C肽可以通过调节粘附分子表达和细胞因子的分泌发挥其抗炎作用[9-10]；还可以通过对平滑肌
细胞和细胞内信号活动的影响发挥其抗炎作用。有研究证实生理浓度的C肽降低高糖诱导的血管平滑肌细胞的增殖[11]。
2.5 抗氧化作用
高糖产生活性氧（ROS），ROS可导致内皮细胞凋亡，而内皮细胞内的ROS主要来自还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶。Cifarelli等[12]为了了解C肽抗氧化作用，对C肽影响NADPH氧化酶作用进行了研究，结果显示，C肽通过降低NADPH氧化酶活性可成为内源性抗氧化剂；C肽抑制氧化应激，保护内皮细胞因高糖所致的凋亡。
Bhatt等[13]用人脐静脉内皮细胞和链脲菌素致糖尿病鼠对C肽的抗氧化作用进行研究，结果显示C肽通过抑制蛋白激酶C和NADPH氧化酶—依赖细胞内ROS产生和灭活高糖诱导谷氨酰转移酶2（TG2）活性。在没有影响细胞内Ca2+浓度情况下，预防了内皮细胞凋亡。证实了C肽是通过抑制细胞内ROS—TG2介导活性发挥预防高糖诱导内皮凋亡细胞的坏死。
3 C肽与心血管和其他原因死亡相关性
威斯康辛州糖尿病视网膜病变流行病调查（WESDR）研究对血C肽水平与缺血性心脏病和卒中死亡的关系进行了分析。在随访到16年时发现，C肽水平与全因死亡和缺血性死亡显著相关。血C肽水平每增加1nmol/L，全因死亡危险增加15％[危险比（HR=1.15）]、缺血性心脏病死亡危险增加19％（HR=1.19）；在男性，血C肽水平与卒中死亡危险增加相关，血C肽水平每增加1nmol/L，卒中死亡危险增加65％（HR=1.65）[14]。
Ma等[15]对医师健康研究（PHS）中，随访到24年时诊断为前列腺癌的2546例男性进行分析。按照血C肽水平，将患者分成5组。结果显示，与C肽最低组相比，C肽水平最高组前列腺癌死亡危险增加2.3倍（HR=2.38，P=0.008）。与血C肽水平低且BMI<25kg/m2相比，C肽水平升高且BMI≥2kg/m2者，前列腺癌死亡危险升高4倍（HR=4.12，P=0.001），校正其他混杂因素后，结果不变。
一项前瞻性观察性研究入选了604例诊断为乳腺癌患者，随访到11年时发现，在无糖尿病患者中，空腹C肽水平与全因死亡和乳腺癌死亡危险增加显著相关。血C肽水平每增加1nmol/L，全因死亡危险增加31％（HR=1.31，P=0.013）、乳腺癌死亡危险增加35％（HR=1.35，P=0.048）。在某些亚组，包括BMI<25kg/m2、乳腺癌诊断为晚期、雌激素受体阳性的女性，C肽水平与乳腺癌死亡关系更强[16]。
Marx等[17]对2306例基线接受冠脉造影的患者，进行了C肽与心血管性死亡和总体死亡的相关性的评估。结果显示，在平均随访7.6年间共出现440例死亡，其中252例（10.9％）为心血管性死亡。C肽水平处于最高和最低三分位患者相比得出的全因死亡年龄和性别校正HR为1.46，心血管死亡HR为1.58。对常见危险因素和糖代谢标志物进一步校正后，上述HR分别为1.46（P=0.008）和1.55（P=0.022）。此外，在C肽水平处于较高三分位的患者中内皮功能障碍和动脉粥样硬化标志物水平较高，并且冠脉病变程度更为严重。
上述临床证据均支持血C肽水平可以作为心血管和其他原因死亡危险的标志物，但也有研究结果不支持C肽作为死亡危险标志物。Anderson等[18]探讨用C肽预测冠心病、死亡和心肌梗死危险。结果显示在高危冠心病病例对照队列中，C肽水平与糖代谢状态相关（P=0.047），但C肽水平与死亡和心肌梗死无关。该结果提示C肽水平不是死亡危险标志。
Bo等[19]为了研究血C肽水平与T2DM患者心血管和全因死亡关系，对纳入的2113例T2DM患者的队列进行了14年的随访。在Cox比例风险模型中，在校正各种因素后，C肽水平三分位和心血管、全因、癌症和糖尿病死亡均无显著相关性。在931例基线无慢性糖尿病合并症的患者亚组中，血C肽水平与微血管合并症发病率呈反比，但与冠心病发病率无关。C肽水平升高可使视网膜病变危险降低67％（HR=0.33）、糖尿病肾病危险降低73％（HR=0.27）和神经病变危险降低61％（0.39）。
4 C肽作为死亡标志物的可能原因
目前对C肽与死亡危险升高的原因和机制尚不清楚，现有的少量证据提示如下的一些因素可能与其相关。早在1999年，研究者发现C肽水平升高与肥胖、血甘油三酯水平升高和高血压发病率升高相关。Gottsäter等[20]在评价血C肽水平与副交感神经功能时发现，空腹C肽水平升高与副交感神经病变相关。Kim等[21]为了探讨基线C肽水平与2型糖尿病患者心血管危险因素的关系，对来自2个中心的467例2型糖尿病患者进行了4年的随访。结果发现，患者基线的C肽水平与代谢综合征相关；多变量分析显示，基线C肽水平与颈动脉中层厚度相关。
在糖尿病早期动脉粥样硬化损伤中，C肽渗入到血管壁的中膜中，刺激平滑肌细胞诱导细胞增值，促进冠状动脉粥样硬化斑块形成和动脉狭窄发展[22]。C肽参与早期动脉粥样硬化另一个机制是C肽在血管壁沉积，促使单核细胞和T淋巴细胞聚集。C肽刺激单核细胞趋化作用呈剂量依赖性，每1nmol/L浓度的C肽可以使趋化型增加2～3倍[23]。 5 小结
C肽是一种具有生物活性的肽类激素，它可以通过受体途径、离子通道途径、拟胰岛素样、抗炎和抗氧化作用发挥独特的生物化学和生理学效应，对心血管和其他系统产生影响。近年来的临床证据提示，血C肽水平与心血管、全因和其他原因死亡危险相关，C肽可以预测患者的死亡危险。因为C肽触及到多方面的影响死亡的机制，有学者认为C肽可能是死亡危险的标志物。一旦确立了C肽与死亡危险的关系，临床意义非常重大。如果C肽是死亡危险标志物，我们可以通过检测C肽水平对患者进行危险分层，早期识别高危、有死亡危险的患者；通过对某些治疗方法对C肽水平的了解，可以判断该治疗方法是否对患者预后有益。但是，有关C肽与死亡危险相关的原因目前尚不清楚，其机制有待我们今后研究和探索。我们对C肽与死亡危险关系的了解仅刚刚开始，所获得的证据大部分来自临床观察性研究，入选病例偏少，观察时间短、结果并不一致。因此，我们对C肽与死亡相关性的认识少于未知，今后仍需要更精确和更细致的动物实验数据及大规模随机双盲的临床试验证据来验证C肽能否成为一种有希望的死亡危险标志物。
C肽
