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二甲双胍临床应用专家共识（2016年版）
摘要 自2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》发布以来，该共识已成为临床医生正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献。近两年来，针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据，如2016年发表的中国最新二甲双胍联合二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂临床研究显示，无论单药还是联合治疗，二甲双胍均能有效降低HbA1C；2015年ADA/EASD立场声明，建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM 患者的限制；欧洲版说明书已删除慢性心力衰竭的禁忌证；2015年，中国研究显示，短期胰岛素强化治疗后，以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗能有效改善ＩR、更好地控制体重及成本－效益比更佳等。因此，分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行了更新。
【关键词】 二甲双胍；共识；临床应用
二甲双胍应用于临床已有50多年的历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来，虽然有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。二甲双胍有良好的单药／联合治疗的疗效和安全性证据、良好的卫生经济学效益证据，以及心血管并发症预防等方面明确的临床证据。因此，该药已经成为全球控制糖尿病的核心药物。二甲双胍在我国已经有20多年的临床应用经验。1995年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准二甲双胍用于治疗T2DM。2004年，欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上患儿T2DM。国外主要糖尿病指南均建议，无论对于超重还是体重正常的T2DM患者，除非存在禁忌证或无法耐受，否则都应从一开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍，这体现了该药在糖尿病治疗中的重要地位。
自2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》发布以来，该共识已成为临床医生正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献。近两年，针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据。为此，分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行更新。推荐意见、循证医学证据分级、常见缩略语见表1～3。
一、临床地位与使用时机
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１．二甲双胍被推荐为治疗T2DM的一线首选和全程用药：二甲双胍有T2DM 可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用能有效降低T2DM患者的FPG、PPG，可使HbA1C下降1.0％～2.0％（去除安慰剂效应后），可使中国新诊断T2DM 患者的HbA1C降低1.8％（可能含安慰剂效应），且不受体重影响。在相似的基线HbA1C条件下，最佳有效剂量（200 ｍｇ/ｄ）的二甲双胍的降糖疗效强于其他口服降糖药。数据分析显示，二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者，联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善（Ⅰ级）。与以其他口服降糖药物作为一线药物治疗的患者相比，以二甲双胍作为一线治疗的患者加用第二种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚，今后需调整治疗方案的可能性也最低。二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HbA1C，减少胰岛素用量、体重增加和低血糖风险。另外，二甲双胍具有心血管保护作用。二甲双胍的长期治疗与新诊断T2DM 患者及已经发生心血管疾病的T2DM 患者的心血管疾病发生风险下降相关（Ⅰ级）。二甲双胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低，其胃肠道反应多为一过性，不导致肾脏损害，长期使用不增加高乳酸血症或乳酸酸中毒风险。与其他降糖药物相比，二甲双胍具有良好的成本－效益比（Ⅰ级）。如无禁忌证，二甲双胍是治疗T2DM 的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。
２．二甲双胍是否只是超重／肥胖T2DM 患者的首选用药：回顾性和前瞻性临床研究结果均显示，二甲双胍在正常体重／超重／肥胖T2DM 患者中的疗效相当（Ⅰ级）。因此，体重不是能否使用二甲双胍治疗的决定因素。无论对于超重／肥胖或体重正常的患者，国外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗T2DM 的首选用药。
３．二甲双胍能否预防糖尿病：二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。能有效地降低糖尿病前期人群发生T2DM 的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。DPP是一项糖尿病预防计划的随机对照研究，该研究结果显示，强化生活方式干预和二甲双胍（850ｍｇ，２次／ｄ）治疗，３年T2DM 的发生率分别降低58％和31％ （Ⅰ级）。DPP随访研究显示，以安慰剂为对照，二甲双胍可降低IGT人群糖尿病发生率约13％ （Ⅰ 级）。DPP／DPPOS结果显示，与强化生活方式干预相比，二甲双胍能减少糖尿病前期发展为糖尿病的发生率，减少患者体重增加，且10年花费更低（Ⅰ级）。印度IDPP研究显示，二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低糖尿病的发生风险，分别为26.4％和28.2％ （Ⅱ级）。2012年IDF全球T2DM
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指南推荐，预防糖尿病最好起始生活方式干预；对于IGF、年龄＜60岁的肥胖人群，可给予二甲双胍干预。建议糖尿病前期人群应起始生活方式干预，对生活方式不能有效控制血糖的患者，给予二甲双胍可有效预防糖尿病。接受二甲双胍干预的患者应限于有预防糖尿病意愿、有很好的治疗依从性并有条件按照医嘱定期接受糖代评估的糖尿病前期个体。
二、作用机制
二甲双胍改善高血糖主要机制包括：（１）作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；（２）作用于外周组织（肌肉、脂肪），改善肌肉糖原合成，降低FFA，提高IS，增加对葡萄糖的摄取和利用；（３）作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高GLP-1水平。
三、剂量与临床疗效
１．二甲双胍的最小、最大及最佳使用剂量：临床研究显示，在500-2000 mg／d的剂量围，二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关。500 mg／d二甲双胍可降低HbA1C 0.6％（减去安慰剂效应后，以下同），2000 mg／d可降低HbA1C 2.0％，且与1000 mg或1500 mg比较，胃肠道反应差异无统计学意义。UKPDS研究中，二甲双胍强化治疗剂量中位数达到2550 mg，缓释剂型推荐最大用量为2000 mg／d，普通片推荐成人可用的最大剂量为2550 mg／d。综上所述，二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg／d，成人可用的最大剂量为2550 mg／d，最佳有效剂量为2000 mg／d。
２．二甲双胍使用时的剂量调整：剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。开始时服用2000 mg／d或＜1000 mg／d，ｌ～２周后加量至最大有效剂量2000 mg／d或最大耐受剂量。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用，缓释剂型１次／d，晚餐时或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及患者依从性，可采用简化的剂量方案，建议起始500 mg，２次／ｄ，如无明显胃肠道不良反应，随后可逐步增加至1000 mg，２次／ｄ。二甲双胍的血浆半衰期为5.1 h，但其同时分布于红细胞储藏室，使得全血消除半衰期达17.6 h。二甲双胍1000 mg，２次／ｄ，可维持24 h有效血药浓度。可根据患者状况个体化治疗，通常剂量1500-2000 mg／d，分２～３次服用。注意老年人群及肝肾功能不全的患者需调整剂量，具体方法详见“二甲双胍在特殊人群的使用”。
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３．二甲双胍的剂型：目前，国外主要有单一成分的二甲双胍普通片（250 mg／片、500 mg／片或850 mg／片）、二甲双胍缓释片或胶囊（500 mg／片或500 mg／胶囊）、二甲双胍肠溶片或胶囊（250 mg／片或250 mg／胶囊）、二甲双胍粉剂，以及与其他口服降糖药，如磺脲类药物或DPP-4抑制剂组成的复方制剂。
４．不同剂型二甲双胍疗效的区别：（１）各种剂型的主要区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同，普通片剂在胃崩解释放；肠溶片从胃排空到肠道后崩解释放；缓释片和缓释胶囊在胃肠道缓慢地溶出、释放；肠溶胶囊在肠道溶出、释放。（２）普通片剂在胃的溶出速度较快，肠溶片和肠溶胶囊次之，缓释片再次之。因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、表观半衰期等参数存在一定的差异，多剂量给药后的达稳时间也不一致。（３）缓释片／胶囊和肠溶片／胶囊相对于普通片剂而言，可减少给药后的胃肠道反应，提高患者的用药依从性。（４）合格的药物制剂，在相同的给药剂量下，各种剂型间应具有生物等效性。（５）不同剂型的临床疗效是否一致，尚需更多的临床研究证实。
５．二甲双胍单药治疗的降糖疗效：一项随机、双盲、平行对照研究结果显示，在减去安慰剂效应后，二甲双胍单药治疗29周可降低FPG 3.2 mmol／L、PPG 4.0 mmol／L、HbA1C 1.8％ （Ⅰ级）。在中国人群开展的安慰剂对照的临床研究中，1000 mg／d或1700 mg／d二甲双胍单药治疗可使HbA1C分别降低0.7％和1.0％（去除安慰剂效应后）（Ⅰ级）。一项前瞻性、随机对照研究显示，在新诊断的曾经接受短期胰岛素治疗后的T2DM 患者中，以二甲双胍（2000 mg／d）为基础的口服降糖药物组疗效与甘精胰岛素组的降糖疗效相当（Ⅰ级）。在中国人群中的研究显示，2000 mg／d二甲双胍的疗效与1000 mg／d二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效相当（Ⅰ级）。一项前瞻性、随机对照研究显示，在新诊断的T2DM 患者中，二甲双胍（1500 mg／d）的降糖疗效和阿卡波糖（3000 mg／d）相当。
６．二甲双胍联合磺脲类药物的疗效：二甲双胍可改善IR，减少肝糖输出；磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对T2DM 病理生理缺陷的特点。一项随机、双盲、平行对照研究显示，二甲双胍联合格列本脲治疗组比单用二甲双胍或单用格列本脲组能更好地控制FPG和HbA1C（Ⅰ级）。磺脲类药物血糖控制不佳的患者治疗18周后，格列吡嗪／二甲双胍复合制剂治疗组的血糖达标率（HbA1C＜7.0％）为36.3％，分别是单用二甲双胍治疗组（8.9％）和单用格列吡嗪治疗组（9.9％）的4.1和3.7
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倍，同时复合制剂治疗组FPG水平控制更好（Ⅰ级）。在中国T2DM患者中开展的一项随机、平行对照研究显示，二甲双胍联合格列喹酮治疗组的HbA1C降低幅度（1.7％）高于二甲双胍联合阿卡波糖治疗组（0.9％），且两组低血糖、体重增加比较，差异无统计学意义（Ⅰ级）。另有随机、双盲、双模拟、平行对照研究显示，与相同剂量的格列本脲相比，在二甲双胍的基础上联合含有格列本脲的中药固定复方制剂降糖效果相当，但低血糖发生的风险减低（Ⅰ级）。
７．二甲双胍联合TZDs的疗效：二甲双胍联合TZDs能更好地降低HbA1C，显著改善胰岛功能和IR，但联合治疗药物的不良反应（体重增加、升高LDL-C）高于单用二甲双胍；罗格列酮／二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较，复合制剂降低HbA1C和FPG 更显著。故IR 严重的患者可考虑二甲双胍联合TZDs药物的治疗方案（Ⅰ级）。
８．二甲双胍联合格列奈类药物的疗效：格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用。在新诊断的血糖水平较高（HbA1C水平接近11.0％）的T2DM患者中，瑞格列奈和二甲双胍联合比单用瑞格列奈能更有效降低HbA1C，而低血糖发生风险却未增加。那格列奈联用二甲双胍与格列齐特联用二甲双胍的降糖强度相似，但低血糖发生的风险更小（Ⅰ级）。故在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时，可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物。在二甲双胍的基础上加用米格列奈，可进一步降低HbA1C、FPG和PPG，并提高达标率，而不良事件的发生率比较，差异无统计学意义。
９．二甲双胍联合α－糖苷酶抑制剂的疗效：二甲双胍与α－糖苷酶抑制剂联合，可兼顾FPG和PPG。超重的T2DM 患者在二甲双胍疗效不佳时，加用阿卡波糖能更好控制HbA1C、FPG和体重。二甲双胍和磺脲类联用的降糖疗效优于二甲双胍和阿卡波糖联用（Ⅰ级）。这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合应用有可能增加胃肠不适。
１０．二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效：二甲双胍与DPP-4抑制剂的联合治疗，可针对T2DM不同的病理生理缺陷，发挥机制互补、协同增效的降糖作用。一项随机、双盲、对照研究显示，二甲双胍单药控制不佳的T2DM 患者加用DPP-4抑制剂可有效改善血糖水平，且耐受性良好（Ⅰ级）。中国多中心、前瞻性、随机、对照研究显示，1000 mg二甲双胍联合维格列汀与二甲双胍2000 mg单药疗效和安全性相当；在新诊断T2DM 患者中，1700 mg／d二甲双胍单药治疗的降糖疗效非劣于1700 mg二甲双胍联合西格列汀治疗（Ⅰ级）。
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二甲双胍临床应用专家共识 - 图文
