原发性肉碱缺乏症(总结)

原发性肉碱缺乏症

一、发病机理

机体内，肉碱通过细胞膜上肉碱转运蛋白的转运进入细胞内，肉碱转运蛋白存在于心肌、骨骼肌、小肠、肾小管、皮肤成纤维细胞及胎盘等组织细胞膜上，其编码基因SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法定植于细胞膜上或功能区不同程度受损，肉碱不能被转运至细胞内，通过肠道吸收的肉碱减少，体液中游离肉碱相应减少。同时肾小管肉碱重吸收障碍致尿液肉碱排泄增加、血浆肉碱水平降低，细胞内肉碱更加缺乏。

肉碱的主要功能是协助长链脂肪酸转运进入线粒体内参与β氧化，肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体而在细胞质中蓄积，同时脂肪酸氧化代谢途径能量生成减少，并间接影响葡萄糖有氧氧化、糖异生、酮体生成等其他代谢途径，进而出现一系列生化异常及脏器损害，尤其当需要脂肪酸作为主要能量来源时，组织不能得到足够能量，而脂质等有毒物质大量蓄积，导致脏器损害。 1、心脏损伤机制

患儿常见的心肌损害有心室扩大、心肌肥厚、心功能下降甚至衰竭、心律失常等。发病机制主要与能量缺乏和脂肪酸等的毒性作用有关。正常心肌能量供应的60%～90%来自脂肪代谢，肉碱缺乏导致细胞能量不足，引起心肌收缩力降低，促进心肌重构，而脂肪酸的堆积加速了心肌不可逆的损伤过程。且游离脂肪酸可改变心肌细胞电活动导致心律失常。心肌脂肪酸代谢障碍导致主要能量来源由脂肪酸向葡萄糖转变，尤其在心肌细胞缺血缺氧时，能量代谢以无氧酵解为主，心肌细胞内ATP和磷酸肌酸生成更少，H+增多，加重心肌细胞结构和功能损害。

2、骨骼肌损伤机制

骨骼肌受累的患儿常表现为肌无力、肌张力减退、运动不耐受或肌痛等，血中肌肉型肌酸激酶升高，肌肉活检显示肌纤维内大量脂滴沉积。损害机制与供能不足及脂质沉积有关。对于持续时间较长的低到中等强度的运动，长链脂肪酸是能量的主要来源。骨骼肌细胞内肉碱缺乏导致线粒体脂肪酸氧化障碍，不能提供机体运动所需的能量，导致运动强度和耐力下降，抗疲劳能力减退。而肌痛可能与脂肪酸及代谢中间产物蓄积有关。 3、肝脏损伤机制

肝脏不同于其他组织，肝细胞具有单独的低亲和力的肉碱转运体，故损伤较心脏及骨骼肌少见。患儿主要表现为肝肿大、肝酶升高。其机制与肝脏脂肪变性有关。当血浆肉碱极度缺乏，影响到被动扩散进入肝细胞的肉碱量时，肝脏脂肪酸代谢障碍，蓄积的游离脂肪酸在内质网中合成的甘油三酯增多，血脂升高的同时，肝细胞发生脂肪变性。肝内过多的脂肪酸的毒性作用直接介导肝脏损害的进展，诱导肝细胞凋亡，下调其增殖能力，并增加对内毒素的易感性。此外，肝脏受损使其合成肉碱的能力减退，进一步造成机体肉碱缺乏，而肝细胞再生所需能量供应不足，导致损伤更加恶化。另外，肝脏受损使酮体生成及糖异生减少，长期饥饿或糖供应不足时，葡萄糖耗尽后不能得到内源性补充，导致严重的低血糖，大脑缺乏葡萄糖及酮体的能量供应，使功能受损，出现意识障碍。 4、其他损伤机制

部分患儿有腹痛、腹泻、胃食管反流等消化道症状，机制可能与胃肠道粘膜脂质沉积有关，且胃肠道高度依赖脂肪酸β-氧化供能。高氨血症可能由于脂酰CoA蓄积造成尿素循环的酶表达受到抑制所致。部分PCD患者贫血，可能因为肉碱参与红细胞的代谢，有稳定红细胞膜、增加渗透阻力的作用。 二、涉及的酶

线粒体外

整个长链脂肪酸β氧化过程涉及的酶包括：1、脂酰CoA合成酶；2、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ；3、肉碱脂酰肉碱转位酶；4、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ；5、脂肪酸β氧化酶系。 三、代谢途径中的反应底物、产物、相关激活剂

反应底物 产物 激活剂

长链脂肪酸 长链脂酰辅酶A、肉

碱

脂酰肉碱 长链脂酰辅酶A

长链酯酰辅酶A 脂酰肉碱

酯酰辅酶A合成酶 肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ

经肉碱脂酰肉碱转移酶作用进入线粒体 长链脂酰辅酶A、游离肉碱

乙酰辅酶A

比原来少2个碳原子的酯酰辅酶A

ATP

肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ 脂肪酸β氧化酶系

线粒体内

四、基因突变

肉碱转运体OCTN2的编码基因为SLC22A5，定位于常染色体5q31，由10个外显子组成。编码基因SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法定植于细胞膜上或功能区不同程度受损。已报道的突变位点涉及外显子1-9及内含子3、7和8。有研究发现突变最频繁的编码区为外显子1。大多数突变影响OCTN2的跨膜区及细胞内环路。 五、临床表现

PCD患者无明显性别差异，可于任何年龄发病，2-6岁常见，临床表型及首发症状各异，病情轻重及进展速度不一；也有患者终身不发病但存在急性发作及猝死的风险。常见的诱因有：长时间禁食、饥饿、劳累、感染、手术、创伤等。感染、饥饿等应激状态可诱发PCD患儿出现急性能量代谢障碍危象，表现为低酮型低血糖症。该症常发生在2岁以前，表现为拒食、嗜睡等。若未及时诊治，可进而表现为昏迷、脑神经系统受损，甚至猝死。实验室检查除发现低血糖、低血酮外，代谢性酸中毒、高血氨也较常见，部分患儿有肝功能异常，可被误诊为Reye综合征。

1、对心血管系统的影响可表现为：贫血、心室扩大、心肌肥厚、心功能下降甚至衰竭、心律失常等。

2、对骨骼肌的影响可表现为：肌无力、肌张力减退、运动不耐受或肌痛等。 3、对肝脏的影响可表现为：肝脏肿大、脂肪肝、肝酶升高。

4、对消化系统影响可表现为：腹痛、腹泻、胃食管反流、呕吐等。 5、其他临床表现如低血糖、嗜睡、昏迷、癫痫等。 六、治疗 1、原则

PCD患者应注意预防低血糖、避免饥饿、多餐饮食、避免长时间运动。一般无特殊饮食要求，但有学者通过PCD动物模型研究发现，低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸摄入，有助于改善心肌肥厚。对于病情危重的PCD患者，应积极对症支持治疗（如保肝、强心等）。 2、左旋肉碱治疗

左旋肉碱的治疗剂量需根据个体血肉碱浓度变化和病情程度而进行调整，急性期，100～400mg/(kg·d)，静脉滴注；稳定期，100～300 mg/(kg·d)，口服。一般分2-3次用药，以维持血肉碱水平的稳定。该治疗方法副作用少，大剂量可能引起腹泻、恶心等胃肠道不适，通常减少剂量改善不良反应后再逐步增至治疗剂量。现认为，PCD患者需终身服用左旋肉碱。有

停药后血浆肉碱浓度迅速下降、反复Reye综合征样发作、甚至猝死的报道。对于无症状的PCD患者，补充左旋肉碱，可有效预防发病及猝死。 3、对症处理

对于病情危重的PCD患者，还应积极对症支持治疗。1）急性能量代谢危象时，应立即开通静脉给予足量葡萄糖，积极纠正酸中毒（5%碳酸氢钠）；2）心律失常时，给予抗心律失常药物，必要时进行电复律，甚至手术植入心脏复律除颤器；3）急性心衰时，联合洋地黄、利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI等药物治疗；4）严重贫血时，应予输血，并补充铁剂。 4、合并高乳酸血症的处理

合并高乳酸血症的患者在治疗过程中避免静脉输注葡萄糖，予高蛋白质、低碳水化合物饮食，减少饮食中的长链脂肪酸、增加中链脂肪酸，防止和纠正低血糖的发生，积极纠正酸中毒，予左旋肉碱及对症支持治疗。