2021肝内胆管癌外科治疗进展
摘要
肝内胆管癌（ICC）是发病率仅次于肝细胞肝癌的肝恶性肿瘤，约占其发病率的15%，近年来肝内胆管癌的全球发病率呈上升趋势。其进展较快，易转移复发，故预后较差。根治性手术切除（R0切除）仍是惟一可能治愈肝内胆管癌的治疗方式，是改善病人预后的关键之一。目前针对肝内胆管癌的外科治疗方面如术前黄疸的处理、肝切除范围、淋巴结清扫、联合血管切除、微创手术治疗、术后复发等仍存在很多争议。
肝内胆管癌，又称肝内胆管细胞癌，是发病率仅次于肝细胞肝癌的肝恶性肿瘤。近20年来，全球范围内肝内胆管癌的发病率呈上升趋势，仅上海地区发病率已上升至7.55/10万［1-5］。其发病率上升一方面是由于影像学技术及病理学技术的进步，导致检出及确诊率上升；另一方面随着人们生活方式的变化，肝内胆管癌的危险因素如：肝硬化、病毒性肝炎、乙醇滥用、肥胖、代谢及内分泌失调等的增加［6-7］。根治性手术切除依然是惟一可能的治愈手段［8-9］。然而，大多数病人在发现肿瘤时已经失去了根治性切除的机会。且即使实施了有可能的根治切除术，也只有少数病人可获得阴性切缘［10］。总体而言，肝内胆管癌病人预后较差，术后5年存活率为20%～40%。本文针对近年来肝内胆管细胞癌手术治疗的相关进展进行综述。
1 肝内胆管癌的归属及临床分期
传统上将胆道系统的肝内肿瘤归为原发性肝癌，但近年来随着对肝内胆管癌认识的加深，逐渐发现肝内胆管癌和肝细胞肝癌在发病机制、分子生物学行为和治疗方案上均存在巨大的差异，因此，学界对于肝内胆管癌的归属也发生了变化。2010年，第7版美国癌症联合委员会（AJCC）将肝内胆管癌从肝癌中划分出来，归属于胆管癌，以便于临床决策，同时制作了独立的肝内胆管癌TNM分期。其中在第7版TNM分期中T分期并未纳入肿瘤最大径这一因素。但一项中国团队研究表明，肿瘤体积、CA19-9和癌胚抗原等因素对ICC肝切除预后具有独立预测作用，并建立了新的ICC列线图分期［11］。随后第8版TNM分期纳入肿瘤最大径这一因素［12］。笔者团队也一直主张将肝内胆管癌、肝外胆管癌（胆囊癌）归为一个系统的肿瘤，主要是由于他们的生物学特性相近，有利于基础研究和治疗模式的进一步优化。但是，总体来说AJCC TNM分期系统可以有助于判断预后，但并不能完全准确评估肿瘤能否被切除，是否可切除取决于术前影像学的评估以及术中的探查情况。
2 肝内胆管癌术前黄疸的处理
虽然相比于肝门部及肝外胆管癌，肝内胆管癌病人早期通常没有特殊的临床表现，黄疸较为少见，肿瘤后期可能出现黄疸情况。关于术前黄疸是否应该处理及胆红素降至何值时可以行手术等，目前仍然存在一些争议［13］。Cherqui等［14］针对胆管癌术前减黄的临床研
究表明，术前减黄的病人相比于未行术前减黄的病人，两者病死率和术后肝衰竭发生率差异无统计学意义，但是术前未减黄术后并发症发生率明显更高。但是还应考虑到术前减黄可能造成部分病人肿瘤扩散，丧失手术时机［15］；经皮导管通过的部位可能导致的肿瘤种植及如果放置支架，支架产生的伪影对影像学诊断的干扰等。有研究显示：在肝门胆管癌中，术前减黄或未减黄不影响术后病死率及住院天数，但是术前减黄的病人会面临更多的术后并发症［16］。笔者认为，对于血清胆红素水平＞171.0 μmol/L的肝内胆管细胞癌病人，建议对预期残肝进行术前引流，并待血清胆红素降至51.3 μmol/L以下时再行根治性手术，同时也应综合评估病人全身情况、剩余肝体积、胆管炎情况等。
3 肝切除术及淋巴结清扫
3.1 合理的肝切缘范围 根据肿瘤侵袭范围的不同，切除术式大致分为大范围肝切除、小范围肝切除、半肝切除、扩大半肝切除、肝叶切除、肝段切除、肝局部除以及联合部分腹腔器官切除等方式。手术切缘按肿瘤切除后边界浸润情况，可分为R0、R1、R2。通常术中为了获得根治性切除（R0切除），会倾向于切除更多的肝脏，但是对于是否需要扩大肝切除范围以确保来获得R0切除仍存在很多争议。有研究显示大范围切除肝脏组织对预后并无显著影响，反而会导致术后并发症增加［17］。同时另一项研究也显示，扩大肝切除范围虽然会增加术后并发症，但是并不影响病人预后［18］。就手术的安全性
而言，肝切除术后剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）和质量与预后发生肝功能衰竭的风险密切相关［19］。有文献显示对于无基础肝病的病人，FLR＞20％可维持术后正常肝功能，但当肝功能受损时，则需要保留更多肝实质，以降低术后肝功能衰竭的风险，对于脂肪肝者FLR需要＞30％，肝硬化者FLR则需要＞40％。FLR也是术前至术中对肝切除范围需要评估的重要因素［20］。为了尝试解决这一问题，有学者尝试了联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术，然而其并发症发生率和远期生存获益尚有较大争议，但该技术对FLR不足的病人亦是一种治疗选择［21］。关于阴性切缘的距离，有研究显示在R0切除的病人中，增加切缘距离可能有利于病人预后，保留0.5~1.0 cm的切缘有利于提高远期生存［22］。
3.2 淋巴结清扫 对于肝内胆管癌的手术治疗来说，是否常规行淋巴结清除以及淋巴结状态评估是否影响R0切除等问题，仍然存在一定的争议［23］。虽然目前相对缺少清扫淋巴结可以提高长期生存的证据，Si等［24］的研究显示在术后再复发的病人中，再次行手术时可发现行首次术中的淋巴结清扫的病人可能达到局部根治和降低局部复发风险的作用。同时，可靠的N分期是术后获得完整病理诊断的重要因素，且淋巴结转移通常被认为是影响肝内胆管癌病人预后的独立指标之一，故美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐常规性行肝门区域性淋巴结清扫。但是若存在肉眼可见的阳性肝门淋巴结，常提示预后较差，此时应仅在严格选择的病例中考虑切除［25］。也有学者认为肝十二指肠韧带的淋巴结应尽量予以切除，骨骼化处理也
值得推荐［26］。此外，肝脏左右叶分别引流至不同淋巴结，具体为肝左叶淋巴引流通常经小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结，右叶引流至肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后淋巴结，故区域性淋巴结清扫时可根据肿瘤位置予以相应的淋巴结清扫［27］。对于原发于右肝的肿瘤，应同时清扫胰腺后方淋巴结；原发于左肝的肿瘤，则应同时清扫贲门周围淋巴结和沿胃小弯分布的淋巴结。
3.3 联合血管切除术 术前对血管侵犯的评估需要借助影像学，通常若血管被肿瘤组织包绕>180°则视为血管侵犯［28］。肝内胆管癌侵袭性强，血管侵犯较为常见。长期以来，肿瘤的血管侵犯意味着手术难度及风险的提升，也是制约实现R0切除及改善病人预后的因素之一［29］。但是近年来随着手术方式的改进及术者手术技巧的提升，使很多以前的不可切除转变成可切除。已有报道肿瘤侵犯包绕肝门静脉，最终成功切除的案例［30］。这表明，大血管的侵犯并非肝内胆管癌手术的禁忌证，术前充分的评估及术者良好的手术技巧，可以考虑行肝切除联合门静脉血管切除或重建。但是对于肝动脉受累是否需要切除或替换仍有争议，相关研究在是否有助于改善预后方面有不同的结果［11，31］。故针对肝动脉侵犯的病人，可进行进一步评估，慎重选择手术。其中值得注意的是，影像学技术有时无法有效检出血管受累，因此，在手术探查时才能确定是否真的可切除。
3.4 ICC的微创手术治疗 微创手术治疗通常包括腹腔镜手术及机器人手术。经过多年发展，微创治疗在很多手术中都展现出不弱于常规手术的治疗率及更小的创伤、更快的术后康复等特点。目前，
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