神经胶质瘤的生物学研究现状及进展
金星一，付 超，于伟东，张金男* 【期刊名称】中国实验诊断学 【年(卷),期】2019(023)001 【总页数】5
神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤，可扩散至邻近或远离原发灶的脑组织，手术很难将肿瘤组织彻底切除。2016年世界卫生组织(WHO)对中枢神经系统肿瘤的分类中首次将分子生物标记与典型的组织学特征结合起来，以定义不同的神经胶质瘤[1]。神经胶质瘤诊断的这种转变反映了人类对脑肿瘤生物学行为理解的重大进展。过去的二十年里，在基因组学研究中已经阐明神经胶质瘤的遗传基础。近年来神经胶质瘤在外科和医学影像技术以及放疗、电场治疗、化疗和免疫疗法等方面取得了重大进展，但神经胶质瘤细胞在正常脑实质内广泛传播的固有趋势还是严重限制了治疗的效果，化疗及生物调节剂等治疗的疗效也还尚未肯定。因此，更好地了解诱发神经胶质瘤入侵的生物学机制可能对于开发更有效、毒性更小的治疗方法具有较高的临床意义。本篇综述主要探讨神经胶质瘤侵袭的生物学研究现状和进展。
1 神经胶质瘤的生物学
在脑实质内浸润生长是弥漫性神经胶质瘤的显著特征，这使完全的手术切除病变成为不可能[2]。弥漫性神经胶质瘤在宿主脑组织内的任何地方浸润生长，有些学者倾向于浸润到白质和血管壁的边缘[3]。周围脑组织的浸润也是由神经胶质瘤细胞和细胞微环境之间复杂的相互作用决定的[4]。在这里，我们从细胞内在和外在因素方面回顾维持和促进神经胶质瘤浸润的机制。
2 神经胶质瘤表型的可塑性和遗传变异性
2.1 上皮-间质细胞的转化和迁移
神经胶质瘤细胞有能力获得间质细胞表型，以应对微环境信号；并通过胞外基质(ECM)转移。表现出一种细长的，通常是楔形的表型[5]。神经胶质瘤细胞的迁移和浸润是多步骤的过程。上皮-间质细胞转化(EMT)是伤口愈合、胚胎发育和组织重塑的一个重要过程。它是将极化的上皮细胞转化为有动力的间质细胞。有证据表明EMT在神经胶质瘤形成过程中起到关键作用，同时也与神经胶质瘤细胞的迁移有关[6]。神经胶质瘤细胞侵袭涉及到ECM的降解。它是一个多因子的过程，是由相邻的癌细胞和ECM结合的生化过程。一般来说，神经胶质瘤细胞侵袭涉及四个不同的步骤[7]：(1)从原发肿瘤中分离出侵袭细胞；(2)ECM黏着；(3)ECM的降解；(4)细胞运动和收缩。在细胞水平上，蛋白酶、细胞粘附分子和相关信号因子的分泌在神经胶质瘤细胞迁移中也起着重要作用[4]。其中整合蛋白是促使神经胶质瘤细胞附着在ECM上最常见的蛋白，并可以通过黏着斑激酶和尿激酶调节其表达。 2.2 细胞代谢的可塑性
癌症细胞的一个共同特征是它们改变了葡萄糖代谢[8]。癌细胞不同于非肿瘤细胞依赖氧化磷酸化来产生细胞过程所需的能量，它是通过呼吸作用转变为糖酵解产生乳酸进行代谢。事实上，癌症细胞倾向于在有足够氧气的情况下进行有氧糖酵解过程，这是一种被称为有氧糖酵解或瓦尔堡效应的现象，也是肿瘤发展的一个代谢特征[9]。尽管瓦尔堡效应作为一种可能的治疗目标最近重新引起人们的关注，但它的生物学基础仍然难以捉摸。与线粒体氧化代谢相比，有氧糖酵解是一种低效的获取能量的方法。然而，糖酵解的增加会产生一种充满竞
争的酸性环境，在此环境中，癌细胞对正常的组织会有一个进化的优势[10]。越来越多的证据表明，乳酸诱发的毒性成份是肿瘤侵袭所需的重要组成部分，因此将此作为侵袭性癌症的一个重要标志[13]。神经胶质瘤细胞的特点是高糖酵解和乳酸堆积，可以在相对低氧环境下迅速生长发展。实际上，神经胶质瘤的许多侵袭性特征可能依赖于一种异常的代谢功能，这使得对代谢变化的研究及代谢其对侵袭过程的影响成为癌症研究中一个不断探索并存在治疗潜力。 2.3 肿瘤的异质性
肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一，在肿瘤生长过程中，经过多次分裂增殖，子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变。肿瘤异质性促进疾病进展和耐药性的产生[12]。由于分子的多样性和微环境的异质性，在单个肿瘤细胞和不同患者之间都存在广泛的遗传和表型变异现象[13]。通常大家认为肿瘤的异质性是由于自我更新的肿瘤干细胞或者是突变所导致基因组不稳定所致。但最近的实验结果表明，神经胶质瘤细胞具有广泛的遗传异质性[14]。除此之外，神经胶质瘤细胞和周围的脑实质之间的相互作用也导致了功能性和表型的多样性。有证据表明，肿瘤内不同的克隆可能具有遗传和表观遗传变异，从而促进癌细胞的迁移和侵袭。最近，各种不同类型细胞的混合物模拟表型异质性的实验表明，侵袭是由于多个肿瘤细胞亚群共同推动[15]。尽管越来越多的人认为肿瘤内的异质性是神经胶质瘤发展的关键，但由于我们对基因和微环境变化知之甚少，所以对基因组的不稳定性和微环境变化如何导致神经胶质瘤的侵袭性还有待于更深入的研究。
3 胶质瘤细胞外的影响因素
3.1 作用机制
神经胶质瘤的生物学研究现状及进展
