预防用疫苗临床试验不良反应
分级标准指导原则
前 言
疫苗系一类特殊的药品，通常用于健康人群的预防疾病。大多数预防性疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数疫苗用于健康儿童，因此，在预防性疫苗临床研究过程中，对安全性方面的考虑尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。
标准化的不良反应评价分级标准，已逐渐被广泛用于评估治疗用药物在特定疾病的患者人群中的安全性，但这些分级标准适用于患者，本身的疾病过程经历了轻度、中度或重度临床和实验室指标异常的不良事件，故其参数可能并不适于健康志愿者。本指导原则针对预防性疫苗制定不良反应分级标准的目的，就是最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险，本不良反应分级标准中所采用参数的界定值，系基于已上市疫苗临床试验中所获得的经验和已公开的信息，并结合当前国情的考虑。 一、概述
本指导原则适于创新性预防性疫苗，并适用于临床试验的受试者为健康成人及青少年时，对试验中发生的临床和实验室指标异常的严重程度即不良反应强度进行评估，并可作为一般预防性疫苗临床试验设计中规定的破盲标准，以及作为是否停止临床研究的参考。同时，本指导原则提供的统一不良反应分级标准也有助于预防性疫苗的同一临床试验不同试验组间或不同临床试验间的安全性数据的比较。
预防性疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）并符合相关的法规要求，管理法规要求疫苗临床研究中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关主体（注册申请人、伦理委员会和研究人员）的监控，并适时备报。
预防性疫苗的临床试验研究者必须适时、全面、客观而准确地记录所有安全性观察值及相关数据，从而进行不良事件或不良反应的评价，注册申请人必须监测临床研究的全程进展，本不良反应的分级标准有助于进行安全性监控，并及时做出判断和按要求适时报告。
本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则的目的旨在为预防性疫苗进行临床试验的安全性评估时提供参考，本文中不良反应的分类和分级标准为临床研究中安全性资料的完整性提供补充。 二、基本内容
本指导原则提供的预防性疫苗临床试验中不良反应的分级指标包括两部分（详见毒性分级表），第一部分为临床指标（局部反应、全身反应、生命体征检测）；第二部分为实验室指标（血生化、血常规、尿常规检测），但并非涵盖所有预防性疫苗临床试验中所需观察的安全性指标，对于一些开发中的特殊疫苗可能需要增加额外的监控指标，或修改表中参数的具体界定值。例如，额外的参数基于临床前毒理研究的安全性提示或先前类似已上市产品的经验。
不同疫苗在进行临床试验时，可根据疫苗的特性，从本文的不良反应分级表中选择适合的观察指标。根据疫苗的各自特征和疾病流行情况，进行合理的安全性监测与评价。
（一）不良反应分级表 1．临床观察指标（表1～3）
表1 局部反应分级表
局部反应 轻度（1级） 中度（2级） 影响活动或多次疼痛 不影响活动 使用非麻醉性止痛药 弥散，斑丘疹样皮肤粘膜 红，瘙痒 皮疹，干，脱屑 屑或溃疡 Stevens-Johnsons综合症 硬结* 红* 肿** 活动 疹（注射部位） <15 mm 瘙痒 注射部位微痒 响活动 15～30 mm 注射肢中度痒 常活动 >30 mm 全身痒 <15 mm <15 mm <15 mm且不影响15～30 mm 15～30 mm 15～30 mm或影>30 mm >30 mm >30 mm或限制日坏疽 坏疽或剥脱性皮炎 坏疽或剥脱性皮炎 严重（3级） 影响日常活动或多次使用麻醉性止痛药 脱皮性皮炎，累及粘膜，或多泡状，潮湿，脱型性红斑，或疑似急诊或住院 潜在的生命危胁（4级）
*除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化。
**肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果
表2 生命体征分级表
生命体征* 发热，腋温* 口温** 心动过速（次/min） 心动过缓（次/min） 高血压（收缩压mmHg）*** 高血压（舒张压mmHg）*** 低血压（收缩压）mmHg*** 呼吸频率（次/min） 轻度（1级） 中度（2级） 严重（3级） 潜在的生命危胁（4级） 37.1～37.5℃ 37.6～39.0℃ >39.0℃ 37.7～38.5 38.6～39.5℃ 39.6～40.5℃ >130 ＞40℃ 由于心率不齐就急诊或住院 由于心率不齐就急诊或住院 由于严重高血压就急诊或住院 由于严重高血压就急诊或住院 由于低血压休克就急诊或住院 需气管插管 101～115 116～130 50～54 45～49 <45 141～150 151～155 >155 91～95 96～100 >100 85～89 80～84 <80 17～20 21～25 >25 * 引自中国预防接种手册，受试者应在静止状态进行检测 ** 口温；检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟
*** 血压异常的判断需与使用疫苗前的基线血压值对比，进行具体分析。
表3 全身反应分级表
全身反应 变态反应 轻度（1级） 瘙痒无皮疹 中度（2级） 局部荨麻疹 管性水肿 一过性，稍有影响严重影响日常活不影响活动，无需头痛 治疗 次使用非麻醉性止治疗有反应 痛药） 正常活动减弱＞正常活动减弱＜疲劳、乏力 48小时，不影响活动 正常活动减弱50%，严重影响日20%～50%＞48小常活动，不能工时，稍影响活动 作 1～2次/24小时，2～5次/24小时，恶心、呕吐 摄入基本正常且不影响活动 轻微或一过性，中度或持续性， 2～3次稀便/天，腹泻 或轻微腹泻持续泻＞1周 小于1周 静脉输液＞2L 非注射部位肌肉触肌肉痛 不影响日常活动 痛，稍影响日常活动 持续咳嗽，治疗有咳嗽 其它不适或临稍有影响活动不需床上的不良反应 不影响活动 药物治疗 动需要药物治疗 严重影响日常活 一过性，无需治疗 效 无法控制 重度肌肉触痛，症状明显，肌肉坏死，急诊严重影响日常活或住院 动 阵发咳嗽，治疗急诊或住院 电解质失衡，需4～5次/天，或腹直立性低血压，住院治疗 天，或血样腹泻，低血压休克，需 摄入显著降低，或活动受限 24小时内＞6次，由于低血压休克需要住院无明显摄入，需静或其他途径营养 脉输液 ＞6次水样便/不能自理，急诊或住院 活动，需治疗（多动，初始麻醉剂急诊或住院 顽固性，重复麻醉剂治疗。严重（3级） 广泛荨麻疹，血严重变态反应 潜在的生命危胁（4级）
(依据相应的 判断标准) 2、实验室指标(表4～6)
由于实验室所有指标作为参考标准须依据所规定的正常值而定, 因此需提供规定的正常值范围来证明其合理可行性，以下仅供参考。
表4 血生化指标分级表
血清 肝功能－ALT,AST由影响因素引起的升高 肌酐 轻度（1级） 中度（2级） 严重（3级） 潜在的生命危胁（4级） 1.25～2.5 ×ULN* 1.1～1.5×ULN 1.25～2.5×ULN 1.1～1.5×ULN 2.6～5 ×ULN 1.6～3.0×ULN 2.6～5×ULN 5.1～10 ×ULN >10×ULN 3.1～6×ULN >6×ULN 5.1～10×ULN 2.0～3.0×ULN BUN 胆红素:由影响因素引起的升高但功能检查正常 胆红素:由影响因素引起的升高伴随肝功能检查指标的升高 胰酶-淀粉酶，脂肪酶 >10×ULN 1.6～2.0×ULN >3.0×ULN 1.1～1.25×ULN 1.1～1.5×ULN 1.25～1.5×ULN 1.26～1.5×ULN 1.6～2.0×ULN 1.6～3.0×ULN 1.51～1.75×ULN 2.1～5.0×ULN 3.1～10×ULN >1.75×ULN >5.0×ULN CPK-mg/dL
>10×ULN *“ULN”：为正常值范围之上限
#在毒性评价和结论中的临床症状需与每项实验室参数共同描述，并在研究中进行监查
预防用疫苗临床试验不良反应分标准指导原则
