糖原合成激酶-3在心血管疾病中的研究进展
李金，唐其柱，张文斌，胡哲夫，向仕钊，刘高瞻 【期刊名称】中国循证心血管医学杂志 【年(卷),期】2015(000)006 【总页数】4 · 综述 ·
糖原合成激酶-3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）在体内广泛表达，属于丝氨酸/苏氨酸激酶，在1980年其首次被确认具有调控糖原合成的作用，是一种糖原合成的限制酶。基于部分肽链的测序结果，在1990年GSK-3第一次被克隆合成[1]。GSK-3高度保守，在其蛋白激酶结构域上苍蝇和人类显示＞90%同源性序列[2]。GSK-3家族已知有两个亚型为GSK-3α（51KD）和GSK-3β（47KD），二者激酶结构域有98%的同源性，而其激酶结构域非常高的同源性也限制了各亚型特异性的小分子抑制剂发展前景。大量研究表明GSK-3参与调控多种心血管疾病的病理过程，如心肌老化、心肌细胞增殖、缺血性损伤与心肌肥厚及纤维化。因此本文重点阐述GSK-3各异构体生物化学特征，及其在心血管疾病中的作用。
1 GSK-3异构体的功能差异
尽管GSK-3的各亚型功能相似，但也有部分不同：①只有GSK-3β亚型可ser389/thr390位点磷酸化；② GSK-3β具有特异性的神经元剪接插入位点AA-13。GSK-3各异构体除上述差异外，两种亚型敲除的表型也不同，如GSK-3β全身敲除小鼠是胚胎致死性，但GSK-3α敲除小鼠出生时正常，且存活几年。两种异构体也有各自的信号转导机制，缺失GSK-3β的细胞抑制核因
子κB的激活，而敲除GSK-3α的细胞无明显变化。与多数的蛋白激酶不同，在静息状态细胞中GSK-3通常处于活化状态，受到各种刺激后失活。GSK-3可通过N-末端的丝氨酸残基磷酸化而参与负性调控，且GSK-3α的修饰位点为Ser21，GSK-3β的修饰位点为Ser9。除了上述的调控方式，GSK-3的活性还可通过酪氨酸的磷酸化而呈正性调控（GSK-3α为Tyr 279，GSK-3β为Tyr216）[2-4]。P38MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）也使GSK-3β的C-末端区域（Ser389和Thr390）磷酸化而失活[5]。在心肌病理生理学中GSK-3的Ser21和Ser9位点磷酸化的作用已经有所报道[6-9]，但酪氨酸磷酸化和P38介导的C-末端磷酸化的生理意义尚不清楚。
GSK-3最初体外研究是关于心肌肥厚方面的，并确定了GSK-3β为心肌肥厚的负性调控因子[10]，且以往对GSK-3家族的研究主要集中在GSK-3β。随着对GSK-3研究的深入，对GSK-3α的认识也逐渐加深。近年研究GSK-3各亚型特异性条件性基因敲除结果提示，二者功能相似，甚至有时相反。最近研究发现在心肌梗死后，心肌细胞特异性敲除GSK-3α具有保护作用，提示以GSK-3α为特异性靶点治疗是一种新的抑制缺血性心脏发生心肌重构的治疗策略。然而，应用胚胎性GSK-3α基因敲除的研究发现，GSK-3α的缺失可导致自发性心肌肥厚[11]，加重心肌梗死后引起的重构[12]，加速年龄相关的心肌老化[13]。最近也有研究显示在缺血性心脏中GSK-3β参与负性调控心肌纤维化重构，其机制与调控转化生长因子β1（TGF-β1）-SMAD3信号通路有关，同时也发现在缺血性心脏中GSK-3β介导的负性调控纤维化是抑制心室重构的必要通路[14]。
2 GSK-3α与心脏生理
大量研究显示GSK-3β在心脏中的重要作用[4,14,15]，而GSK-3α在心脏生理中的作用了解甚少[16]。在心肌梗死与压力超负荷的模型中发现，GSK-3α基因敲除加重心室重构和心力衰竭[11,12]。也有研究报道GSK-3α基因敲除小鼠会加重心肌肥厚、纤维化与心力衰竭[6]。GSK-3α在心脏中的生理作用较复杂，仍待继续探索。
3 GSK-3α与心肌肥厚及纤维化
心肌细胞为终末分化细胞，受到各种生理（如运动）和病理（如高血压）的刺激会变得肥大，最终导致心肌肥厚。生理性肥厚可改善心脏功能，如每搏输出量会增加和氧耗量增大；然而，病理性肥厚时会重新启动胚胎基因的表达，因而增加细胞死亡、心肌纤维化与心功能不全，最终导致心力衰竭。
GSK-3α敲除小鼠的实验表明，在正常与应激时，GSK-3α 是心肌肥厚与纤维化的负性调控因子[11,12]。哺乳动物雷帕霉素1（mTORC1）是GSK-3α参与调节心肌肥厚的一个关键调控靶点。研究还发现，在GSK-3α敲除的小鼠中还可增加mTORC1下游的磷酸化水平，如eIF4E结合蛋白和核糖体S6激酶[11]。GSK-3α转基因的小鼠由于细胞凋亡增加与心肌纤维化而导致心脏体积变小，但心脏仍维持着基础功能。在压力超负荷诱导下，小鼠的心肌肥厚表型不明显，但凋亡与纤维化仍增加，最终导致心室功能明显降低[17]。压力超负荷应激情况下，GSK-3α基因过表达小鼠可出现明显的病理性心肌肥厚、纤维化与心室功能不全[6]。在小鼠心肌梗死模型中，GSK-3α基因条件性敲除小鼠心肌梗死后重构、心室功能障碍和心力衰竭减轻[18]。
4 GSK-3α与心肌细胞增殖
新生心脏具有再生能力[19]，哺乳动物的成年心脏被认为是终末分化器官[20]。
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