非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究现状
郑碧霞
【摘 要】肺癌（lung cancer）是我国最常见的一类恶性肿瘤，亦是死亡率最高的恶性肿瘤。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85％。大部分患者就诊时已属于晚期，不能接受手术治疗或已出现转移。对于晚期患者的治疗旨在改善症状、稳定病情和提高生活质量。近年来，随着肿瘤生物学研究的进展，从分子、细胞水平对肺癌细胞的异常增殖、浸润和转移等机理有了深入的认识， 【期刊名称】《现代临床医学》 【年(卷),期】2008(034)003 【总页数】2页(P234-235)
【关键词】分子靶向治疗;非小细胞肺癌;浸润和转移;恶性肿瘤;晚期患者;肿瘤生物学;手术治疗;生活质量 【作 者】郑碧霞
【作者单位】成都市第三人民医院,四川,成都,610031 【正文语种】中 文 【中图分类】医药卫生
Jun.2008Vol.34No. 3现 代 临 床 医 学
J()lJRNALOFMODERNCLINICAL.MEDICINF 2008 年 6 ， J 第 34 卷 第 3 期 [文章编号 ]1673-1557(2008)03-0234-02中图分类号 ]R734.2文献标志码 ]A非 小 细 胞 肺 癌 分 子 靶 向治 疗 的研 究 现 状郑碧 霞（成都市 第三人 民 医 院 ， 四
川 成都 610031 ）肺癌(lungcancer) 是 我 国最 常见 的一 类恶 性 肿 瘤 ，亦是死亡率最高的恶性肿瘤。 其中，非小细胞肺癌( NSCLC) 约 占85% 。 大部分患者就诊时 已属 于晚期 ， 不能接受手术治疗或已 出现转移。 对于晚期患者 的治 疗 旨在改善症状 、稳定病情和提高生活质量。 近年来 ， 随着肿瘤生物学研究的进展 ，从分子 、细胞水平对肺癌 细胞 的异常增殖 、浸润 和转移等机理有 了深入 的认识 ， 并由此提出分子靶 向治疗 的概念 。 通过阻滞特定 的靶 分子达到抑制肺癌细胞增殖 的作用 ，称为肺癌 的分子 靶向治疗 ，它与传统化疗不 同的是具有非细胞毒性和 分子靶向性 ， 为 NSCLC 的治疗提 供 了新 的途 径。 这 种治疗模型具有高效和低不 良反应 的特点 ， 受到广泛 的关注和认同。 肿瘤的分子靶向治疗可按靶分子 的不 同分为信号转导 的阻断 、抑制新的血管形成 、抗转移 、 细胞周期调节 、基 因调控及疫苗疗法等。 其中以表皮 生长 因子 受体
( epidermalgrowthfactor receptor ， EG-FR)和肿瘤血管生成为靶向的药物为主。 本文针对肺 癌EGFR和血管 内皮生 长 因子受体 (VEGFR) 的靶 向药物研究进行简要介绍 。 I 针对 EGFR 为靶点的治疗 I.IEGFR 家族信号转导途径。 EGFR 家族是 由原癌基因 CerbB编码的具有酪氨酸激酶活性 的跨膜受体 ，包括 HERi、 HER2 、 HER, 和 HER 。。 它们定位 于细胞膜上 ，结构大致相 同， 由膜外配体结合区 、跨膜 区 和胞 质内含酪氨酸激酶 ( TK)的区域组成。 当配体与受体 胞外区结合后 ， EGFR 活 化形成 同源 或异源 二聚体形 式 ，导致胞 内 TK 区 被激活 ，形成酪氨酸 自身磷酸化 ， 引起下游信号通路活化 ，导致细胞异常增殖和分化 、抑 制凋亡和血管生成。 研究发现 ，NSCLC 中 40%~80e70 存在 EGFR过 度表达 ， 其 中最 常见 的为鳞癌 (84%) 、大细胞癌 (68%) 和腺癌 ( 65%) 。 具有 EGFR 高表达者 ，其预后差 ，生存期短 。 1.2 针对 EGFR 家族的药物。 目前 以 EGFR 为靶点的药物分为两类 ：一类为小分子的酪氨酸激酶抑制剂 ， 通过抑制胞膜 内的酪氨酸激酶区激活而阻断信号传导 通路 ； 另一类为单克隆抗体 ，通过阻断胞外配体
结合区 E -mail:chen~;deyun@sohu.com 234而抑制 ECF'R 活化。 1.2.1酪氨酸激酶抑制剂 ： 通过抑制 TK 磷酸化 ，干扰受体细胞内区域的三磷酸腺苷结合位点而阻断 EGFR 的活 性，这类药物中的代表有吉非替尼和埃罗替尼。 吉非替尼 ( gefilinib ， 7D183
9 ． Ircssa) 是一种 小分 子的苯胺喹唑啉类化合物 ，是第一 个被 F'DA 批准用于 治疗晚期 NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂 。 可 以 口 服 ，半衰期为 27 — 41h， 多数通过胆 汁排泄进入肠道 。 研究 发现 ，吉非替尼 可 以改善化疗无效患者的临床症状 ，诱 导肿瘤影像学缩小和提高生活质量 。 在其上市前进行 的两个大规模 多 中心 Ⅱ期 临 床实验 I[DEALI 和 IDE-AL?，研究了每 日 1 次 口 服吉非替尼 治疗 化疗 失败 的晚期 NSCLC的作用 。 根据 口 服吉非替尼 的剂量 ，将患者随机分为 250mg． d-l 和 500mg ． d-I 两组 。 结果 高剂量组和低剂量组 的有效率相似 ， 但高剂量组 的不良反应 明显增 多， 故推荐使用 剂量 为 250mg． d-I 。 另二项有关 吉非 替尼 的重要 研究 为 INTACTI 和 IN- TACT2 ， 主要研究吉非替尼与化疗是 否有协 同作用 ， 结果发现吉非替尼联合化疗并不能提高疗效和延长生存期 。在亚洲进行的有关吉非替尼 的研究 中， 均 发现有 效率明显高于 IDEALI 和 IDF,AI2 。 Lynch 等的研究发 现 ，吉非替尼治疗有效的患者中大多数为女性 、从不吸 烟 以及肺泡细胞癌。 因此 ，有人提 出 ， 在非 吸烟者 、 亚 洲人和腺癌患者中，吉非替尼作为一线治疗药物 ，其作 用可能优于细胞毒性药物。 吉非替尼不 良反应最常见 的为痤疮样皮疹和腹泻 ，最严重 的为间质性肺病。 埃罗替尼 （ crlocinib， OSI-774 ， Tarceva ） 亦是一种 选择性酪氨酸激酶抑制剂。 一项无安慰剂对照 的 Ⅱ期 临床试验对埃 罗替尼 治疗 晚期 NSCLC 的作用 进行 了 研究 ， 共 纳 入 57 例 患 者 ， 结 果 发 现 其 客观缓 解 率 为13%疾病控制率为 51% 。 另一项研究选择经铂类和（ 或 ） 泰 素 帝 为 基 础 的 一 线 、 二 线 化 疗 失 败 的 晚期 NSCLC患者 ，随机分为治疗组和安慰剂组 ，共有 427 例
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