一氧化氮在肿瘤血管生成中的作用及机制研究

一氧化氮在肿瘤血管生成中的作用及机制研究

徐敏;卜平

【摘 要】一氧化氮(NO)是一种小分子自由基性质的物质，在体内它也是一种重要的信号分子，能够调节许多不同的生理和病理过程。NO具有通过多种途径促进血管生成的作用，一氧化氮合酶(NOS)活性的增高与血管生成、肿瘤的发展和侵润密切相关。近年来国外以血管再生为靶点的肿瘤研究成为热点，大量临床观察和实验证据表明NO的产生与血管舒张、血管生成之间存在着十分密切的关系，现将近年来对NO促进血管生成的作用及机理的研究综述如下。 【期刊名称】《现代实用医学》 【年(卷),期】2004(016)009 【总页数】2页(P564-565)

【关键词】肿瘤血管生成;机制研究;一氧化氮;作用;血管舒张;靶点;血管再生;途径;研究综述;促进 【作 者】徐敏;卜平

【作者单位】扬州大学医学院,江苏,扬州,225001;扬州大学医学院,江苏,扬州,225001 【正文语种】中 文 【中图分类】医药卫生

· 564 ? ModemPracti四l Medicine,Sep怡mber2004, Vol.16,No.9 一氧化氮在肿瘤血管生成中的作用及机制研究徐敏，卡平［中固分类号］ R730.231［文献标

识码｝ c｛文章编号1 1白1 -0800(2004 )09 -0564 -02 一氧化氮（ NO ）是一种小分子自 的作用，能剌激血管生戚。 NO 在血管进细胞外基质的降解； bFGF 通过 NO 由基性质的物质，在体内它也是一种生成中调节的环节包括：内皮细胞的依赖的途径剌激正常小鼠体内的新血 重要的信号分子，能够调节许多不同存活、增殖、迁移以及内皮细胞与细胞管生成。－7）。的生理和病理过程。 NO 具有通过多外基质之间的蒙古附等。此外， NO 还能 随着近几年的研究深入，发现 NO 与一 种途径促进血管生成的作用，一氧化抑制黠附分子的表达、血小板的聚集、些信号转导途径中的因子相互作用， 氮合酶（ NOS ）活性的增高与血管生抑制平滑肌细胞的增殖。 NO 能通过调节与血管生戚相关的环节，以下是 成、肿瘤的发展和侵润密切相关。近激活内皮结构型 NOS( cNOS ）、环磷酸几种与 NO 在血管生成有关的信号转 年来国外以血管再生为靶点的肿瘤研鸟昔（ cGMP）的增加、分裂原激活蛋白 导通路中相互作用的因子： 究成为热点，大量临床观察和实验证激酶（ MAPK）途径来诱发细胞的增殖 (1) NO 与缺氧诱导因子－1 （皿F- 据表明 NO 的产生与血管舒张、血管生和分化。 Lin 等（3）测量了 58 个进展期 1 ）相互作用。 VEGF 是诱导血管生成 成之间存在着十分密切的关系，现将膀肮癌病人及 14 个正常人膀肮蒙古膜的重要因子，VEGF 在基因水平的表达 近年来对 NO 促进血管生成的作用及切片的 iNOS 和 eNOS 表达及 MVD 情受到多种因子的调控，缺氧是诱导 机理的研究综述如下。况，发现恶性上皮组织中的 iNOS 产生 VEGF 表达中最强有效的一个诱导因1NO 与恶性肿瘾 的NO和肿瘤基质中 eNOS 产生的 NO 素。在缺氧诱导的 VEGF 基因上调中NO 由 NOS 催化产生。许多研究在肿瘤血管生成中起重要作用。 回忆1 是关键性的转录因子。 NO 与缺表明， NOS 的 3 种异构体在多种肿瘤 NO 是一种多效性分子，不同条件氧一样可以通过增加皿F-1 的活性来 细胞株中都均有表达，在人肿瘤细胞下对肿瘤血管生成有双向调节作用。上调 VEGF 基因的表达，在一些细胞 株和肿瘤的切片中检

测到了 NOS 的活 Jones 等问研究了 NO 供体 S－亚硝基乙株里， NO 可能通过抗凋亡信号蛋白 性。Niu等（I）发现，诱导型 NOS （训· 酷青霉肢（ SNAP ）对体外血管生成的 （尬。／蛋白激酶 B (PKB）通路来调节OS）的表达与初期胆囊癌（ PGBC ）的生作用及部分机制，包括：微血管内皮细 HIF-1 的活性。同时， VEGF 调节的血 物学行为包括微血管密度（ MVD ）、淋胞蛋白激酶 C(PKC）活性、细胞外信号管生成激活了 eNOS ，产生了 NO。 巴结转移、肝转移有关。测量 PGBC 调节激酶（ ERK）及 c-Jun 蛋白磷酸化、 VEGF 激活 eNOS 可能通过此t/PKB 、 病人的 MVD 及 iNOS 的表达水平可作转录激活蛋白（ AP-1) DNA 结合活性。 C且／CAM、蛋白激酶 C ( PKC ）路径。 为疾病恶性程度和预后的判断标准。他们发现 0.5mM-4mM 浓度的 SNAP VEGF 和 NO 之间存在着双向调节的 Davel 等（2）证实，通过阻断体内 NOS 的显著抑制了 血管生成、PKC 活性、EPK 关系，这种关系均受到皿F-1 和亚铁血 活性使肿瘤的大小和肿瘤诱导的血管及。Jun 蛋白磷酸化，并呈剂量依赖红素氧合酶（ H0-1 ）活性的影响｛的。 生成减少，从移植瘤 16 天后的荷瘤鼠性。低浓度的 SNAP ( 0.lmM- 0.3(2)NO 与转录调节因子（ ETS-1)身上收集的肿瘤引流淋巴结显示出比 mM ）显著增加了血管生戚、PKC 活性、 相互作用。 E臼－1 是鸟白血病逆转录 对照组高的 NOS 活性和表达水平。经 EPK 及 c-Jun 蛋白磷酸化。研究表明， 病毒 E26 的两个致癌基因之一。编码 检测是神经型 NOS(nNOS ）和内皮型 NO 促进和抑制血管生成的双重作用转录因子的 c－出－1 基因调节尿激酶型 NOS(eNOS）活性和表达水平增高，但是剂量依赖性的，且可能受到 PKC、纤溶酶原激活物（ u”PA）和金属蛋白酶 没有检测到 iNOS。ERK 作用的 AP-1 的调节。(MMP-1 、MMP-3 、M即－9 ）以及整和素2NO 与肿痛血管生成3NO 促进肿痛血管生成的机制比亚群的表达（9.10）。已有研究表明，肿瘤血管生成受控于一系列正负 已有研究表明， NO 能与血管内皮生长 ETS-1 通过上述机制诱导了体外的血 调节因子， NO