芳香烃受体与类风湿关节炎的关系研究进展
于海涛1,2，姜丽丽3，张益恒2，张恺耘2，黄金田2，刘瑞琪2 综述，何津春1 审校
【期刊名称】国际检验医学杂志 【年(卷),期】2017(038)010 【总页数】3
【关键词】芳香烃受体； 类风湿关节炎； 综述 ·综 述·
类风湿关节炎(RA)是一种典型的系统性自身免疫性疾病，其疾病主要特点为持续性的慢性滑膜炎症、关节软骨和骨损伤[1]。尽管RA病因和发病机制尚不完全清楚，但可以确定自身反应性T细胞(Th1细胞、Th17细胞)和调节性T细胞(Tregs)异常，以及成骨细胞和破骨细胞的失衡是造成RA发病致残的重要原因[2]。芳香烃受体(Ahr)是一种配体依赖性的胞内受体蛋白，存在于人体多种组织细胞。既往30多年对Ahr的研究主要集中在其介导环境中化学物质的毒性作用。近年来，关于Ahr的研究更多地从毒理学领域转向其在免疫系统中的作用。Nakahama等[3]通过Ahr基因敲除小鼠研究发现，Ahr可促进胶原诱导关节炎(CIA)模型小鼠发病，提示Ahr参与RA发病。
1 Ahr与RA
Ahr属于螺旋-环-螺旋(HLH)超家族中的亚家族成员，在没有配体存在的情况下，Ahr存在于细胞质中，并且与HSP90、ARA9和XAP2等结合形成复合物。当Ahr与其配体结合时，Ahr从复合物中解离，游离的Ahr进入细胞核，并与核中的ARNT结合形成二聚体，调节下游的基因转录，Ahr的磷酸化修饰可增强
其生物学活性。Ahr可以调控Th1、Th17、Treg细胞分化及功能，从而参与炎性反应[4]；同时，Ahr可通过影响成骨细胞和破骨细胞分化成熟进而参与骨损伤[5]。
Ahr与RA发病存在密切关系。RA患者的关节滑膜组织中可见高表达的Ahr[6]，提示Ahr可能参与RA发病。使用Ahr的拮抗剂(GNF351)可抑制RA患者滑膜成纤维细胞增殖和分泌炎性因子[7]，提示Ahr可促进RA炎性反应从而加重RA发病。本课题组前期研究发现Ahr的激动剂(TCDD)可抑制成骨细胞的增殖和分化能力，进而加重CIA模型小鼠发病[8]。
2 Ahr与免疫细胞
2.1 Ahr与Th1细胞 Th1细胞在核转录因子视黄酸相关孤核受体γ(RORγt)调控下主要分泌干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-β(TNF-β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，发挥以细胞免疫为主的生物学作用。RA患者体内Th1细胞显著性增加，进而促进体内血管增生[9]。Th1细胞通过其分泌的相关细胞因子发挥拮抗Th2细胞功能，最终导致Th1/Th2细胞失衡，这种失衡是诱导了RA发病的重要原因。
Ahr可调控Th1细胞分化及功能。Ahr配体(FICZ或ITE)可抑制Th1细胞分化，进而减缓白塞病的发病[10]。相似的，Nugent 等[11]研究证实Ahr配体(ITE)通过下调Th1细胞抑制实验性自身免疫性葡萄膜炎发病。注射P815肿瘤细胞的C57Bl/6小鼠，通过体内给予Ahr的激动剂(TCDD)可抑制Th1相关细胞因子的产生。然而，Takaaki等[12]研究发现Ahr的配体(M50367)可促使Th1/Th2的平衡转向以Th1细胞占主导。造成结果不一致的可能原因是Ahr的不同配体与Ahr的结合能力不同，或者结合持续时间不同，最终导致Ahr发
挥不同作用。
2.2 Ahr与Th17细胞 Th17细胞是CD4+T细胞亚群之一，是一种促炎性效应T淋巴细胞，在包括 RA在内的多种自身免疫性疾病的发病中发挥关键作用[13]。Th17细胞可产生IL-17、IL-22等细胞因子，并且表达转录因子——RORγt。这些细胞因子在宿主防御外源性病原体(细菌和真菌等)感染，以及促进多种自身免疫性疾病(RA、银屑病、炎性肠病和葡萄膜炎等)发病中发挥重要作用。在RA患者滑膜组织中存在大量Th17细胞及其产生的IL-17，IL-17的表达水平与RA患者关节肿胀程度及系统性炎症程度相关[14]。
Ahr表达于Th17细胞，是其分化和活化的必要因素[13]，其可调控Th17细胞的分化和功能。Veldhoen等[15]研究显示Ahr与其内源性配体(FICZ)结合活化后，Th17细胞的数量以及其分泌的细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22明显增加，进而加重自身免疫性疾病(实验性脑脊髓炎)发病程度。特异性敲除T细胞中Ahr基因，CIA模型小鼠Th17细胞数量减少并且功能减低，从而减缓关节炎发病，提示Ahr可以促进Th17细胞分化和功能加重RA发病[3]。Ahr不同配体发挥不同功能，非毒性的Ahr配体(ITE)通过上调Ahr表达水平，抑制Th17细胞分化及其产生的IL-17和 IL-22 的能力[16]，发挥抑炎作用。
2.3 Ahr与Tregs细胞 Tregs细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，可分为天然产生的调节性T细胞(nT-regs)和适应性调节性T细胞(aT-regs或iT-regs)。Tregs细胞具有免疫负性调节功能，TGF-β是Tregs分化的关键因素，在IL-6的参与下，其可通过调控Foxp3基因从而影响Tregs细胞分化[17]。Tregs细胞分化和功能是由转录因子Foxp3驱动，Tregs细胞通过分泌细胞因子TGF-β、IL-10 等参与免疫调节作用，避免自身免疫性疾病(如RA、
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