肿瘤的分子靶向治疗
胡政，周桂生，周光飚
【摘 要】@@ 癌症是威胁人类健康的重大疾病,发病率及死亡率居高不下;总死亡人数更是呈逐年上升的趋势,已成为人类健康的最大杀手.在我国,恶性肿瘤因其难于早期发现、诊断和治疗已经成为严重危害人们生活幸福和影响居民健康指数的最重要因素之一.
【期刊名称】中国医药生物技术 【年(卷),期】2010(005)005 【总页数】7
癌症是威胁人类健康的重大疾病，发病率及死亡率居高不下；总死亡人数更是呈逐年上升的趋势，已成为人类健康的最大杀手。在我国，恶性肿瘤因其难于早期发现、诊断和治疗已经成为严重危害人们生活幸福和影响居民健康指数的最重要因素之一。目前癌症的主要治疗手段仍是手术、化疗和放疗，总体治疗效果不尽如人意，尤其对处于中晚期的癌症，因失去最佳手术时机往往要依赖大剂量化疗来延长患者的生存期；与此同时，化疗药物显著的毒副作用也使得患者及家属备受痛苦。近年来，一种新型疗法——肿瘤分子靶向治疗因其具有疗效高、副作用低的特点而备受瞩目：即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子化合物等）封闭或抑制相关分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。因此各种新型分子靶向治疗药物成为近年来肿瘤研究的热点，也逐步成为临床肿瘤治疗的重要组成部分[1]。
1 肿瘤分子靶向治疗的概念
传统的化疗药物属于细胞毒药物，针对的是所有代谢活跃的细胞，在杀死肿瘤
细胞的同时损伤正常细胞的功能，其治疗缺乏选择性。肿瘤分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异性分子作为靶点，利用靶标分子特异性抑制剂或药物进行治疗的手段。这种以病变细胞异常分子为靶点的治疗与传统治疗手段具有本质区别。它的靶点既可以是蛋白分子或者核酸片段，也可以是其他基因产物。分子靶向治疗的根本特点在于治疗的选择性，能选择性地杀伤肿瘤细胞，对正常组织损伤较低或无损伤，从而实现理想的临床治疗目标。分子靶向治疗的根本措施在于研发特异的制剂或药物，有效地输送靶向药物到达病变组织和细胞，靶向特定的靶标，在分子水平上发挥药物的作用。分子靶向治疗的关键步骤在于确定治疗的分子靶点。随着分子生物学的不断发展，人们对肿瘤发生、发展和恶性转归的机制了解得越清楚，在分子水平研究得越深入，挖掘的靶标分子就越有效。理论上，各种促进肿瘤细胞快速增殖、引起肿瘤细胞逃避凋亡、促进肿瘤细胞侵润和转移，以及供给肿瘤细胞营养的分子均可作为潜在的治疗靶标。而且在新药研发中，与传统药物研发相比，新药疗效的评价机制也更专业、更彻底[2]。
2 肿瘤分子靶向治疗的策略
每一次肿瘤发病的分子机制获得突破必然会引起新一轮的靶向药物研发热潮。从各种信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、蛋白酶体抑制剂到血管再生抑制剂以及端粒酶抑制剂等分子靶向化合物莫不如此。肿瘤是一种多因素影响、多基因参与、多阶段形成的复杂疾病。分子靶向治疗策略的选择离不开对参与肿瘤发生、发展、转移和恶化各阶段分子的精确把握和对肿瘤细胞在各个阶段中行为活动的仔细研究。
以肿瘤为整体来考虑，分子靶向治疗的策略可以分为：①直接针对肿瘤细胞本
身；②针对供应肿瘤组织营养的血管生成；③针对维护肿瘤生长和转移的微环境。从分子靶向治疗的目标又可以分为：①诱导肿瘤细胞凋亡；②抑制肿瘤细胞增殖；③阻断肿瘤细胞周期进程；④诱导肿瘤细胞分化；⑤抑制肿瘤细胞转移；⑥激活机体的肿瘤免疫监视功能等（图 1）。值得注意的是，许多分子靶向药物往往同时具备几方面的作用。具体到肿瘤细胞内的各分子而言，即是与肿瘤发生、发展及转移过程相关的一些特异性蛋白分子，如生长因子受体、信号转导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、血管内皮生长因子（VEGF）等都有可能成为肿瘤治疗的分子靶点。
在许多肿瘤细胞中都发现有胰岛素样生长因子受体（IGFR）的表达，IGF I 与 IGF IR 的相互作用可导致下游分子 PI-3K、AKT 以及 mTOR 的激活[3-5]，激活的这些信号通路可影响肿瘤细胞的形成、增殖、生存、血管生成、迁移以及侵袭等[6]。而目前研究较多的主要有表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）等，并且可通过多种途径抑制这些靶点。
酪氨酸激酶包括受体型和非受体型两类。HER-2（相对分子质量 185 000）是一种受体型的酪氨酸激酶，位于细胞膜表面，可通过结合特异性配体调节细胞的生长与分裂。编码受体型酪氨酸激酶的基因发生变异（突变、移位或扩增）时，会导致细胞发生癌变。HER-2 在许多正常细胞中低水平表达，而在许多肿瘤细胞（如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌等）中则异常高表达，因此 HER-2 是肿瘤分子靶向治疗的一个理想靶点[7-8]。
研究表明，新生血管是实体肿瘤赖以发生、发展和转移的重要条件，因此以新生血管为靶点抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤细胞的营养来源并抑制肿瘤细胞侵润和转移，已成为肿瘤治疗中的新思路。目前备受瞩目的抗肿瘤血管生成的治
肿瘤的分子靶向治疗
