苯佐卡因的合成
一、实验目的
1 设计从对硝基甲苯合成对氨基苯甲酸乙酯的不同路线，从中选择相应路线。 2 熟练掌握蒸馏、抽滤、回流、洗涤、干燥、熔点测定等基本操作。 3 掌握有机化学实验相关资料的查找和整理及实验报告的制订。 二、实验原理
苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲
酸乙酯，化学结构式为：苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；~90℃；CO O C 2 H 5易溶于乙醇，极微溶于水。
合成路线如下：
1、对硝基甲苯 还原 对甲苯胺 乙酰化 对甲基乙酰苯胺
氧化 对乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解 对氨基苯甲酸乙酯
2、对硝基甲苯 氧化 对硝基苯甲酸 还原 对氨基苯甲酸
酯化 对氨基苯甲酸乙酯
3、2、对硝基甲苯 氧化 对硝基苯甲酸 酯化
对硝基苯甲酸乙酯 还原 对氨基苯甲酸乙酯
[1] 《有机化学实验》奚关根 等编着 华东理工大学出版社 [2] 《有机化学实验与指导》屠树滋 主编 中国医药科技出版社 [3] 《有机化学实验》夏忠英等编着 中国中医药出版社 三、实验方案与安全注意 方法（一） 主反应：
CH3CH3CH3CH3Fe/HCl+ (CH3CO)2O + CH3COOHNO2NH2NH2NHCOCH3
CH3COOH+ 2KMnO4 + H2O+ 2MnO2 +2KOH + H2ONHCOCH3NHCOCH3
COOHNH2+ CH3CH2OHH2SO4 + CH3COOHNHCOCH3 COOCH2CH3
副反应：
NH 2
COOHCOOK + KOH NHCOCH3COOH+ H2ONHCOCH3COOK
+H2SO4NHCOCH3+ KHSO4NHCOCH3
步骤：
（1）对甲基苯胺的制备 在250ml三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。向三口瓶中加入10g细铁屑和90ml水。在微微加热和搅拌下，加入浓盐酸（比重）。然后将对硝基甲苯分批加入瓶中，
[1][2]
并使反应在90℃进行。还原反应完成后，加入碳酸钠使呈碱性。然后用水蒸汽蒸馏法蒸出对甲苯胺，
[3]
后者在充分冷却后结晶析出。
产量：约5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶，熔点44～45℃。
（2）对甲基乙酰苯胺的制备 在100ml圆底烧瓶中加入5g对甲苯胺和冰醋酸，微热使其溶解。然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管，将反应物在水浴上加热回流小时。将此温热的反应液倒入100ml冷水中，不时搅拌并微热以分解残余的醋酐。冷却，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤后抽干。产品如不纯，可用乙
[4]
醇-水重结晶。
产量：约6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体，熔点℃。
[5]
（3）对乙酰氨基苯甲酸的制备 在大烧杯中将12g高锰酸钾和9g硫酸镁溶解于350ml水中。在500ml
[6]
圆底烧瓶中放入对甲基乙酰苯胺，并加入约三分之一上述已配制的高锰酸钾水溶液，投入沸石后装上
[7]
回流冷凝管，在不断振荡下用石棉网回流煮沸1～2h，期间分批加完其余的高锰酸钾水溶液。氧化作
[8][9]
用完成后，加10～15ml10%氢氧化钠使反应液呈碱性，然后趁热抽滤。将无色透明的滤液用稀硫酸
[10][11]
酸化至弱酸性，对乙酰氨基苯甲酸呈白色粉状固体析出。抽滤，滤饼用少量水洗涤后压干，再用红外灯烘干。
产量：约。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶，熔点℃。
[12]
（4）对氨基苯甲酸乙酯的制备 在干燥洁净的100ml圆底烧瓶中，溶解干燥的对乙酰氨基苯甲酸于13ml 95%乙醇中，再加入2ml浓硫酸（比重），投入沸石后装上回流冷凝管，将反应物用水浴加热回流1～。冷却，加水60ml，再在搅拌下分批加碳酸固体至呈中性，滤集析出的沉淀。晾干后测其熔点。必要时再
[13]
用50%乙醇重结晶。
产量：1～2g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92℃。 注解：（1）若还原时间延长（例如放置过夜），产率可明显提高。
（2）水蒸汽蒸馏时，对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道。遇此情况可暂停通入冷凝水。 （3）如果产品颜色较深或呈油状物，可用蒸馏法精制，收集195–200℃馏分即为产品。 （4）对甲基乙酰苯胺难溶于水（0。09g/100ml），可溶于醇（100ml)，易溶于热醇。 （5）高锰酸钾系一氧化剂，在碱性或酸性介质中的变化分别为： 2KMnO4+H2O 2KOH+2MnO2+3[O] 2KMnO4+3H2SO4 K2SO4+2MnSO4+3H2O+5[O] 由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可进一步被氧化。故在氧化反应中加入适量的硫酸镁，可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀，上述副作用便可避免。
（6）由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象，帮分批加入氧化剂。
（7）也可在回流约45分钟后放置过夜使反应完全。
（8）氧化作用完全时，反应液呈棕色，但若有稍过量的高锰酸钾存在，反应液也可能呈紫色色。 （9）反应生成的二氧化锰易成水合物（析出，使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便。
（10）滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后，转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸，故有沉淀析出。 （11）水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。
（12）在本合成方法的4步反应中，本步（水解与酯化作用）产率最低，故操作中须注意。 （13）第5份粗产品约用7份稀醇重结晶。 方法（二）
（１） 对硝基苯甲酸的制备： 反应：
CH3COOH+ Na2Cr2O7 + 4H2SO4NO2[1]
+Cr2(SO4)3 + Na2SO4 +5H2O NO2
步骤：本实验采用机械搅拌装置 CH3COOH向该装置的250ml三口烧瓶中加入6g研+Na2Cr2O7+H2SO4+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2O碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22mlNO2NO2[2]
水，开启搅拌器。在滴液漏斗中放30mlCOOHCOOC2H5HSO24浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓+C2H5OH+H2O硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应NO2NO2温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注COOC2H5COOC2H5意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防
+Fe+H2O+Fe3O4反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约NO2NH2[3]
20～30分钟）。硫酸加完后，稍冷后再
[4][5]
将烧瓶放在石棉网用小火加热，使反应混合物微微沸腾半小时。停止加热。冷却后，慢慢加入76ml
[6]
冷水，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml烧杯中暂存。第一次实验到此为止。
为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76ml 5%氢氧化钠溶液，温热（不超过60℃）使粗产物溶解[7]
。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称
[8]
重。必要时再用50%乙醇重结晶，可得到浅黄色小针状晶体。
产量：约4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242℃。 注解：（1）本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。
（2）滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。
（3）若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。
（4）反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。
（5）观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。
（6）也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。
（7）反应式为：Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4 而Cr(OH)3是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中：
2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下。
（8）本产品也可用升华法精制。 （2）对硝基苯甲酸先还原后酯化。 还原 反应：
COOHSn/HClCOOHNH3.H2OCOONH4CH3COOHCOOHNO2NH2.HClNH2NH2
步骤：在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，9g锡粉和20ml浓盐酸，装上回流冷凝管，小火加热至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。
约20～30分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入烧杯中，加
[1]
入浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至45~55ml，浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤
[2]
液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤
[3]
集产品，在空气中晾干后称重。
产量：约2g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体，于186℃熔融并分解。 注解：（1）锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡，它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后，二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。
（2）产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产品与质量。
（3）为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。 酯化：
COOHC2H5OHH2SO4 NH2COOC2H5Na2CO3COOC2H5
步骤：在干燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸，20ml无水乙醇，浓硫酸[1]，混匀后投入沸石，水浴加热回流1～。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时[2]，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液对PH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。 产量：1～2g。 注解：（1）加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化。 （2）加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。 方法（三）
（1）对硝基苯甲酸的制备：同方法2。 （2）对硝基苯甲酸先酯化后还原
NH2.H2SO4 NH2 COOHC2H5OH H2SO4COOC2H5NO2 NO2
酯化：步骤：在250ml圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸，20ml95%乙醇和浓硫酸，加热回流。用小
火蒸出一部分乙醇（约9ml）,趁热将残液倒入50ml冷水中并随加搅拌，滤集析出的白色沉淀，用少
[2]
量水洗，再将沉淀转移至研钵内，加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。 产量：2～3g。纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶，熔点57℃。 注解：（1）必须随时搅拌，这样析出的固体粒子比较细，便于以后处理。
（2）如粒子很细，可不在研钵内研磨，只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。
COOC2H5Fe+CH3COOHCOOC2H5[1]
还原：在100ml三颈烧瓶中，放铁屑，18ml水，1ml冰醋酸,搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活化，放冷，加入2g 对硝基苯甲酸乙酯和18ml 95% 乙醇，搅拌下慢慢回流~2小时，将13ml温热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中，并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水至结晶产品完全析出，冷却，滤集产品，必要时可用50%乙醇重结晶。 注解：（1）用95%乙醇作溶剂，既可溶解对硝基本甲酸乙酯，使还原反应容易进行，又可使反应物控制在80度以下搅拌回流，以免产物在沸水中分解。
（2）在加热回流过程中，先有红棕色氢氧化铁生成，最后反应物呈深棕色偏黑，这是因为有Fe3O4存在所致。
（3）滤集四氧化三铁残渣中可能夹杂着少量产品，大量制备时可用热水或稀醇洗一次，以减少损失。 （4）水不宜加得太多。
由学生自行设计实验方案并加以实现的实验内涵。
NO2 NH2
苯佐卡因的合成
