肿瘤标志物及其临床应用
江苏省肿瘤医院内科
潘良熹
肿瘤标志物概念
肿瘤标志物是癌细胞在发生过程中产生的一种或几种正常细胞所没有的或含量很低的“特异性”物质，或者是宿主细胞对癌细胞入侵反应所产生的正常细胞成分，但在量或质上与正常细胞或良性疾病相比有显著差异
肿瘤标志物很重要，但目前尚无统一的分类和命名 分类：
细胞肿瘤标志物（cellular Tumor Marker)
主要是指肿瘤组织或肿瘤细胞膜上表达的标志如生长因子、激素受体、癌基因以及抗癌基因表达产物P53等
体液肿瘤标志物（humoral Tumor Marker）
是指由肿瘤组织分泌到外周血和尿等体液物质中中的标志，其浓度高于正常生理水平，如肿瘤相关抗原（CEA、AFP和CA系列抗原）以及肿瘤诱导产生的物质（如CRP） 根据肿瘤标志物的来源、分布、增殖程度 及其与肿瘤的关系，有可分为5类：
⑴原位性肿瘤相关物质：在同类的正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如一些细胞蛋白、各种细胞的酶。特异性不强。
⑵异位性肿瘤相关物质：是由突变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、脑癌血ACTH可明显升高。小细胞肺癌时血，NSE明显增加，这类物质表达的特异性较强
⑶胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：在胎儿过程中可升高，当胎儿成长后开始消失，而在成人组织细胞癌变时，这类物质又再次产生或表达；癌胚性物质如CEA、AFP、碱性胎儿蛋白(BFP）和组织多肽抗原(TPA）；癌胎盘性物质，如妊娠蛋白（SP）；激素如HCG、酶和同工酶。 ⑷病毒性肿瘤相关物质：可引起人或动物肿瘤生成或细胞恶性转化病毒，分为DNA和RNA病毒两种，如HTC-1病毒（成人T细胞白血病）；EB病毒（伯基特化淋巴瘤），HS病毒（宫颈癌与皮肤癌），HB病毒（肝癌）和人巨细胞病毒等
⑸癌基因、抗癌基因及其产物：癌基因激活和抗癌基因失活及其产物表达异常，是肿瘤发生和发展的重要标志，如CD117阳性表达，是确诊胃肠间质瘤（GIST）的依据。
综上所述，人体的细胞、组织、血液或体液中有许多物质可作为肿瘤标志物，如酶、激素、抗原、多肽和蛋白质等，广义的肿瘤标志物还 包括肿瘤相关抗原，肿瘤相关基因及其产物等
肿瘤标志物的临床用途
㈠肿瘤筛查 应是一份方便简易的方法，但由于大多数肿瘤标志物同时存在于健康人组、良性疾病组和恶性肿瘤组的循环血液中，而且浓度水平有较大的重叠，其特异性不足以用于癌症普查的过筛试验，只在肿瘤的高发区或有肿瘤家族史的高危人群中作为过筛试验。
㈡临床诊断：由于大多数肿瘤标志物的特异性和灵敏度尚不够高，难以准确区别恶性肿瘤和良性疾病。标志物浓度轻度升高，可能属于正常范围内的变异，也可见于非恶性疾病。因此，不能单纯依靠某一肿瘤标志物的测定诊断癌症。但作为肿瘤的辅助诊断，特别是肿瘤标志物联合检测，可提高肿瘤诊断的特异性，取得非常成功。 联合检测
一般选择细胞类型相同的肿瘤所共同表达的标志物，有助于鉴定癌的原发部位。
以上皮细胞癌检测盘为例，乳腺癌、卵巢癌肠癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等来自上皮细胞都含有类似的遗传组分，但由于各种细胞的细胞分化不同，标志物的表达水平有差别，即这些肿瘤都能表达CEA、CA199、CA125和CA724 ，只是在量上有差别，由此形成每种肿瘤的特殊标志物谱型。
不如对生殖细胞肿瘤的检测盘，应包含AFP、HCG、AKP和LDH。对神经内分泌肿瘤，应包含NSE、CgA、Syn
不同组合对结直肠癌的诊断阳性率比较 项目组合 CEA+CA199 CEA+CA242 CA199+CA242 CA199+CEA+CA242 复发组（n=40） 37（77.5） 29（72.5） 24（60.0） 35（87.5） 无复发组（n=39） 3（7.69） 3（7.69） 2（5.13） 3（7.69） 复发组与无复发组比较，P<0.001.其中CA199+CEA+CA242组检测阳性率最高达87.5%。与CA199+ CA242组相比，阳性率之间有显著差异（P<0.01）
结论：CA199+CEA+CA242联合检测对于结直肠癌的诊断和复发监测是有效手段之一。
㈢病程监测 主要用于疗效监测和复发监测两个方面，这是肿瘤标志物在临床上最重要的用途
㈣预后判断 即概括肿瘤标志物测定结合其他临床资料对个体患者的可能后果进行评估，肿瘤标志物是证明肿瘤的存在或复发，单凭其来源预示初始治疗后无复发期的长短及总体生存率还不行。
㈤导向治疗 肿瘤标志物的抗体与同位素或细胞毒素结合，注入人体后，可在肿瘤细胞表面
聚积，破坏肿瘤细胞，同时减少对正、常细胞的损伤。临床研究还在进行中
疗效和复发监测的临床应用
肿瘤标志物的灵敏度和采血方便，作为临床肿瘤治疗的疗效和病程发展中复发的无创伤性监测程序，已得到相当广泛的应用
一般情况下检测时间间隔为3-6个月，以后逐渐延长到一年，可与影像学复查（CT和/或MRI）同步进行，如果检测有异常变化，怀疑复发时，必须缩短时间，每月或更短时间内测定一次。 在连续定期监测中，肿瘤标志物浓度有异常变化，必须先排除测定误差及良性疾病的影响（如炎症或感冒时可引起CEA和CA199升高）。标志物浓度升高或下降必须大于95%可信区限才有临床意义。
对肿瘤标志物连续定期监测作动态观察时，最好画坐标图来观察曲线变化和上升速率。因为血清肿瘤标志物浓度改变的趋势和改变的速率，要比标志物绝对浓度有更大意义。而非恶性疾病引起的大多数为一过性升高，借此可排除假性升高。
肿瘤标志物浓度作为疗效监测判断时，要考虑下列因素：
（1） 血清肿瘤标志物的半衰期
其反映标志物浓度的下降速率，例如PSA为3天，人HCG为12-20小时，AFP为5天，CEA为6天，糖类抗原为7天 （2）患者采用的治疗手段：
如果采用手术切除或某些局部治疗手段（如γ-刀射波刀），因为能做到将所有肿瘤细胞清楚，则标志物浓度下降速率接近于他的半衰期，此时肿瘤标志物浓度持续下降或逐渐恢复到正常值，说明治疗有效，而标志物浓度下降缓慢或不下降 ，说明治疗无效或手术后有肿瘤组织残
留
如果采用全身治疗 如化疗、分子靶向治疗，治疗是按疗程逐步进行的，化疗对癌细胞的杀灭符合指数规律，不可能做到肿瘤细胞全部清楚，因此肿瘤标志物下降速率一般均大于理论预期的半衰期，标志物变化较慢，要定期监测，观察其变化方向
肿瘤标志物判断疗效时，还应该注意：
⑴肿瘤标志物水平虽能反映肿瘤细胞的负荷量，但肿瘤大小与其没有确定关系
⑵不同肿瘤对于同一标志物 可有不同的合成速率而标志物降解或转换也可因病人而异。
肿瘤标志物在化疗疗效评价的作用
⑴有可测量病灶时，通常采用WHO（根据肿块垂直双径乘积的大小）或RECIST（根据肿块最长半径的长短）两个标准，以影像学上肿瘤的缩小作为客观观察指标。肿瘤标志物变化不用来判断治疗疗效，仅在肿瘤化疗后达到完全缓解时要求其值必须正常，否则不能判断为CR。 ⑵在无可测量病灶时，例如仅有粟粒性肺转移，胃转移时，此时肿瘤标志物的变化，对于临床确定化疗是否有效显得尤为重要。
化疗后肿瘤标志物一过性升高现象
（Chemotherapy-induced marker Surge）
临床观察中发现在晚期肿瘤，存在化疗诱导的肿瘤标志物一过性升高的现象，具有一定的临床意义。
目前肿瘤标志物一过性升高的定义均是化疗后CEA/CA199等较基线数值升高>20%，紧接着较基线下降>20%基线数值为化疗前2周内的检测值
肿瘤标志物临床应用范文
