STAT3与甲状腺肿瘤
郑仁东 刘超
【摘 要】【摘要】 信号转导和转录激活因子(STAT)3是一种癌基因调节蛋白，通过细胞因子受体/Janus激酶(JAK)/STAT信号发挥多重生理学效应。STAT3表达于正常甲状腺及甲状腺肿瘤组织中，研究显示，甲状腺癌中STAT3的表达高于良性肿瘤与正常组织，并且与肿瘤侵袭及淋巴结转移密切相关。可见，STAT3在甲状腺肿瘤的发病机制中具有重要作用。另外发现，STAT3蛋白抑制剂能够抑制甲状腺肿瘤细胞的生长，促进细胞凋亡，并且明显抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移，提示STAT3可作为甲状腺癌潜在的治疗靶点。 【期刊名称】国际内分泌代谢杂志 【年(卷),期】2017(037)005 【总页数】3
【关键词】【关键词】 信号转导和转录激活因子-3；甲状腺癌；增殖；转移 ·综述·
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在全球范围内迅速增长。尽管甲状腺癌的死亡率相对较低，但其患病率较高，仍值得高度重视。同许多其他类型的肿瘤一样，甲状腺癌的致癌分子机制包括丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、核因子-κB和WNT/β连环蛋白通路。其中丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B途径与甲状腺癌的发生、发展密切联系，也是甲状腺癌的主要发病机制[1-2]。然而，近年来，Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)-3途径在甲状腺癌发病机制中的作用越来越受到重视。
1 STAT信号转导途径
JAK-STAT信号通路是近年来发现的由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其他信号通路相比，此信号通路的转导过程相对简单，它主要由3个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、JAK和STAT。
一些细胞因子与细胞因子受体结合并激活JAK/STAT途径，以介导细胞因子受体信号转导[3]。STAT3是细胞因子受体/JAK/STAT信号的一个关键效应蛋白。最初发现STAT3可调节干扰素转录，逐渐还发现STAT3也是白细胞介素介导的相关基因启动子反应元件[4]。STAT3表达于多种组织中，不仅调节一些参与炎性反应因子的基因表达，而且参与细胞的增殖、分化、凋亡，以及维持干细胞特性，这表明其对细胞内环境稳定的维持具有重要作用[5]。鉴于持续性激活的STAT3能够使细胞发生恶变，因此STAT3已被认为是一种致癌基因。其常在肝脏肿瘤、肠癌、前列腺癌、乳腺癌、骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、白血病以及甲状腺癌等组织中过度表达。
2 STAT3与甲状腺
STAT3表达于正常甲状腺。与甲状腺的左叶相比，STAT3更多表达在右叶，但这种差异表达的意义目前还不清楚[6]。在不同甲状腺疾病中，STAT3的表达及其活性亦不相同。STAT3的表达仅限于甲状腺滤泡细胞，参与甲状腺滤泡细胞生长、增殖的调节，使用促甲状腺激素刺激大鼠甲状腺滤泡细胞，能够使得STAT3快速磷酸化为p-STAT3(Tyr705)，从而发挥其生物学特性。STAT3能够增强基因转录活性并介导细胞的增殖反应和免疫调节[7]。此外，p-STAT3(Tyr705)与抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平降低有关，STAT3对甲状腺滤
泡细胞的增殖具有重要作用[9]。值得注意的是，在不同类型的甲状腺疾病中，特别是在甲状腺肿瘤中可检测到不同表达水平的STAT3。因此，STAT3活化已被认为是甲状腺肿瘤的危险因素[8]。
3 STAT3与甲状腺癌
3.1 STAT在甲状腺癌中表达 研究表明，STAT3介导的信号途径是肿瘤细胞增殖的机制之一。研究显示，STAT3在甲状腺癌组织中呈高表达，在甲状腺良性肿瘤中呈低表达，与患者的年龄、性别无关，与淋巴结转移有关，可作为区分肿瘤良、恶性和判断预后的指标[9]。国内研究发现，STAT3和STAT5在分化型甲状腺癌(DTC)组织中的阳性率显著高于甲状腺腺瘤和正常甲状腺组织，二者表达率与DTC病理分型密切相关，STAT3和STAT5在甲状腺乳头状癌(PTC)中的表达率明显低于甲状腺滤泡状细胞癌。STAT3和STAT5在DTC组织中表达率分别为54.8%和66.7%，明显高于p53的表达率(30.9%)，且分别与p53的表达率呈正相关，与抑癌基因p21的表达率呈负相关。因此认为，STAT3和STAT5参与DTC病理分型，其异常表达率可能与p53基因的突变、抑癌基因p21的失活有关。由此可见，STAT3和STAT5表达增高可能是DTC发生、发展的原因之一[10]。
另外，研究发现约57%的PTC病例中，p-STAT3(Tyr705)与肿瘤恶性程度相关联[11]。并且证实STAT3的活化能够促进未分化甲状腺癌细胞的存活和增殖[12]。最近一系列的研究表明，在PTC中STAT3的表达明显上调，显著高于周围正常甲状腺组织，与淋巴结转移呈正相关，并且与上皮间质转化显著相关[12-14]。
3.2 STAT3与甲状腺癌的发病机制 目前认为，STAT3参与肿瘤的发病机制，与
STAT3与甲状腺肿瘤
