成纤维细胞生长因子23在急性肾损伤中的研究进展
胡蓉 胡大军
【期刊名称】临床肾脏病杂志 【年(卷),期】2017(017)008 【总页数】4
【文献来源】
https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_journal-clinical-
nephrology_thesis/0201230564983.html
·综述·
近年来，新名词急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)逐步取代使用多年的急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)，并在临床上获得广泛认可，这对于肾脏疾病的早诊断、早治疗和降低病死率具有更为积极的意义。AKI发病率高，且呈逐年上升趋势。国外报道近10年来AKI的发病率从0.65‰增长到5‰，需要血液透析替代治疗的AKI发病率为0.295‰[1-2]，其中住院患者AKI发生率为1.9%，重症监护病房则高达60%[3]。AKI的预后亦不容乐观，重症患者发生AKI后的病死率分别为53%和44.7%[4-5]，且存活的患者也容易进展至慢性肾病乃至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)[6]。因此，寻找快速、敏感的早期诊断指标对于AKI的早诊断及早治疗尤为重要[7]。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor23，FGF23)来源于骨细胞，参与机体磷酸代谢，对于维持机体矿物稳态具有重要作用。FGF23在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)和ESRD中显著增加，已被提议作为CKD和ESRD患者心血管不良事件发生的生物标志物。近年来，有学者发现[8-9]，在AKI后，循环中FGF23迅速升高，且优先于其他已知标记物如中性粒细胞明胶
酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)和血肌酐(SCr)。哈佛大学医学院最新研究发现，血FGF23在AKI发生早期即显著上升，24 h达到高峰，且其上升独立于甲状旁腺素-维生素D信号通路，这提示FGF23可能成为反映AKI的新型早期敏感生物标志物[10]。因此，本文从FGF23与AKI的关系及在后者中升高的相关机制出发，详细阐述FGF23升高对AKI发病、进展及预后的影响。
一、FGF23升高与AKI
1.AKI患者FGF23升高研究进程 FGF23是FGF19亚家族成员之一，与其他典型FGF成员不同的是，后者通常以自分泌/旁分泌生长因子来调节器官形态发生，但FGF23本身就是一种内分泌激素[11]。FGF23在2000年被鉴定为磷酸激素[12]，在骨中产生的FGF23能够控制肾磷酸盐重吸收[13-14]，调节甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)[15]和1，25-二羟维生素D3[1，25(OH)2D3]的产生，并维持机体矿物质稳态[16-19]。自发现以来，其在矿物稳态中的作用一直是相关研究的主要焦点。在过去十年中，大量的临床观察和实验研究都已经显示FGF23是CKD的生物标志物，因为FGF23要比其他血清参数如SCr、1，25-(OH)2维生素D、PTH和磷酸盐等升高更快[20-23]。此外，FGF23也可以是CKD进程中不良事件的预估因子，因为FGF23的增加与疾病快速进展到ESRD及心血管事件发病率和病死率相关。但是，与前二者截然不同的是，几乎没有人研究解决AKI患者中循环FGF23水平变化的问题。一患者滥用药物后出现AKI，肌酐磷酸激酶(creatinine phospho kinase，CPK)显著升高，出现低钙血症和高磷血症。第七天血肌酐达到顶峰后恢复正常，同时检测患者血清FGF23发现血清FGF23有升高现象[10]。随后，来自ICU
病房的12例AKI患者和8例非AKI对照的小规模研究证实了该观察结果[24]，该横断面研究显示，在AKI患者(平均1 948 RU/ml)中，通过FGF23 C末端ELISA(cFGF23)检测FGF23的循环水平高于对照组(平均252 RU /ml)。cFGF23的这种升高与血清磷酸盐增加不相关，但其本身不排除磷酸盐过量。由于是回顾性研究，且在AKI病例和对照的不同时间点(最接近峰值SCr和分别在入院后立即)获得用于cFGF23测量的血浆样品，没有关于FGF23水平变化的时间曲线。除了ICU中的AKI患者外，心脏手术后发生AKI的患者中也观察到cFGF23水平升高[8]，且能够观察到术前、术中和术后cFGF23变化情况，在随后满足AKI标准(SCr从基线≥50%增加)并持续上升48 h的所有患者中，在心脏手术后24 h开始cFGF23测量显着增加，这是该研究中的最新时间点。该组研究人员同时用叶酸诱导的鼠AKI模型来预测FGF23水平的时间曲线发现，cFGF23和完整FGF23(iFGF23)的水平在1 h内开始增加，而iFGF23在AKI诱导后2 h增加，因为诱导AKI发生后1 h未测量iFGF23，所以不清楚FGF23的C端片段的增加是否在完整FGF23之前。
2.高水平FGF23伴随着高风险AKI的发生 排除CKD发生后，Ali等[25]检测19名接受体外循环手术儿童术前及术后的血液样品，结果表明，与未发生AKI的儿童相比，在心脏手术后发生AKI的患者在术前和术后cFGF23表达都增加，且若术前cFGF23>86 RU/ml，发生AKI的风险是术前低于该值儿童的2倍。心脏手术后AKI的预测ROC曲线下面积值为0.84，说明术前cFGF23可作为儿科患者心脏手术后AKI发展的预测因素。Leaf等[26]检测心脏病患者术前、术后、术后第1天及第3天血cFGF23水平发现，不管术前患者是否存在CKD，与未发生AKI的患者相比，发生AKI患者血FGF23均显著升高，最高平均可
达术前4倍。其次，AKI的严重性与血cFGF23表达水平成正比，重度AKI患者(指血肌酐升高大于等于基线2倍或者需要肾脏替代治疗)术后血FGF23升高是术前的10倍，术后第1天达到40倍。进一步分析发现与生物学基础研究相似的是，临床AKI中cFGF23的升高与矿物质代谢物如PTH、磷酸盐及维生素D代谢物并无直接关系。
为了鉴定老年人频繁发生AKI入院的新危险因素，Brown等[9]在心血管健康研究队列中筛选了3 241名没有预先存在肾脏疾病的社区老年人，测量并分析血cFGF23与年度AKI事件发生率的关联。平均随访10年后，119例(3.7%)受试者因AKI住院治疗。AKI住院判断标准基于第九版出院国际疾病分类，且AKI为原发疾病。以最低四分位数作为参考指标及调整肾脏疾病参数如肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)和尿蛋白肌酐比值后，血浆cFGF23 水平大于100 RU/ml使得AKI入院风险升高2倍。相似的是，早期eGFR用于判定AKI住院风险也是从血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C推断而来。但是，血浆cFGF23在100 RU/ml以下和AKI住院之间并不存在线性关系，尤其是调整心血管和肾脏疾病参数作为混杂因素后。只有cFGF23水平升高大于 100 RU/ml被发现与该社区老年人AKI住院的高风险一致且独立相关。
3.高水平FGF23预示着AKI不良结局发生 分别检测30例AKI患者和30例非AKI对照在AKI发作的24 h内及5 d后血浆cFGF23表达水平。研究表明，在入院时，AKI患者cFGF23表达水平明显高于对照，但AKI患者cFGF23水平在第5天降低至正常，说明升高具有瞬时性质[27]。此外，AKI患者与对照在ICU病房的cFGF23表达水平均要显著高于二者在普通病房，而非AKI对照在ICU中cFGF23水平高于普通病房这一发现表明危重的非手术患者FGF23的升
高不依赖于AKI发作，与非AKI患者心脏术后相似。该观察结果强调了在重大疾病或大手术中循环FGF23升高会增加全身性炎症发生或应激反应。此外，非AKI患者cFGF23水平可以因为疾病的严重性而不同的事实对于cFGF23作为AKI生物标志物提出了巨大的挑战，因为不同临床疾病cFGF23参考阈值可能不一样且cFGF23相关不良结局也不一样。然而，最近Hanudel等[28]研究儿童心脏术并发慢性低氧血症患者发现低血氧也能刺激机体FGF23表达增加，说明FGF23升高和应激反应发生可能是互为因果关系；其次，术后2 h进行血液再灌注后，患者升高的iFGF23回到基线，cFGF23在术后24 h内仍保持较高水平，因此FGF23C末端可能是其活性单位，但由于研究病例有限，还需要更多临床病例以及相应基础研究加以佐证。
循环FGF23水平与脓毒症的严重程度呈正相关，因为在脓毒性休克患者中发现最高的FGF23血浆水平，并且没有并发败血症的患者的血浆水平与没有脓毒症的患者没有不同[29]。Leaf等[30]采用前瞻性队列研究检测350例ICU病房患者入住24 h内尿FGF23及血FGF23变化情况，了解FGF23水平与AKI发生和病死率的关系，结果表明尿FGF23和血FGF23与AKI和死亡发生显著相关，AKI和死亡患者尿FGF23平均是对照组的3.9倍，且FGF23在死亡或需要肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)的患者中显著更高(分别是3 376 RU/ml和404 RU/ml)，入选研究时最高三分位数中约70%的AKI患者死亡或需要RRT，且高FGF23水平与AKI严重程度或并发症发生(RRT/死亡/长时间住院)独立相关[26-27]。
二、FGF23升高在AKI中的机制
鉴于AKI发生后血浆FGF23快速增加，后者增加的原因是什么，为何矿物质
成纤维细胞生长因子23在急性肾损伤中的研究进展
