欧洲共同体：European Communities (EC)。 欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。 人用药品注册技术标准国际协调会：ICH
欧盟GMP附录1 无菌药品的生产
文件历史 上一版本2003年5月30日发布 自2003年9月生效 修订了洁净间级别表，培养基模拟试验、生物负荷监测和冻2005年11月至2007年干小瓶轧盖的指南。 12月 生效并替代前版 2009年3月1日 注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。 原则
为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。
注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。 总则
1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。
2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。
生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。
3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。
洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。
应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：
A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。
C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净区和洁净空气设施的级别
4.洁净区和洁净空气设施的级别应按照EN ISO 1466-1 划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。 等于或大于表中所列粒径的最大允许尘粒数/m3 静态 动态 级别 0.5μm 5.0μm 0.5μm 5.0μm A 3520 20 3520 20 B C D 3520 352000 3520000 29 2900 29000 352000 3520000 未规定 2900 29000 未规定 5.为了确定A区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为 ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子为 ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。EN/ISO 14544-1 规定了划分级别的方法，它根据所考虑最大粒径相应的级别，规定了最少取样点的位置及样本的大小，并规定了对所获得数据的评估方法。
6.在测定级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，因为在远程采样系统长的采样管中，≥5.0μm尘粒的沉降速度相对比较高。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。
7.可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了“动态”的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。EN ISO 14644-2 提供了证明洁净度连续达标的有关测试信息。 洁净区和洁净空气设施级别的监测
8.应根据正式的风险分析确定的监控点位置，根据确定洁净区/洁净空气设施级别所获得的结果，进行常规的动态监控。
9.对于A级区，在关键工艺（包括设备的组装）的全过程中，应当对尘粒进行连续监测，除非有理由证明工艺过程中的污染物，如活有机体和放射性物质会损坏粒子计数器或带来危害。在此情况下，应当在出现风险因素之前，在常规测试设备的调试阶段就进行测试。在模拟运行阶段也应当进行监测。A级区的监测频率和采样量应能检出对环境的所有干扰、瞬时的事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限度时启动报警。在灌装时，由于产品本身可以产生尘粒或细小的雾滴，证明≥5.0μm的尘粒始终达标可能并不现实，这是可以接受的。
10.建议在B级区采用相似的监测系统，尽管采样频率可以降低。尘埃粒子监测系统的重要性取决于A级区和相邻B级区之间隔离的有效性。B级区的监测频率和采样量应能检出所有的干扰、瞬时事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限度时进行报警。
11.悬浮尘粒的监测系统可以由独立的尘埃计数器组成；用一个粒子计数器和汇流排相接，构成多点有程采样网；或用两台设备连接成一个网络。所选的系统必须适合于需测试尘粒的粒径。若采用遥控采样系统，应考虑到采样管的长度和管路中任何弯管的半径与尘粒丢失的关系。监测系统的选择还应考虑到生产操作所用物料带来的任何风险，例如物料中有活的有机体或放射性药物质等。 12.自动化监测系统采集样量通常是所用系统采样速率的函数。监控的采样量没有必要与洁净区和洁净区设施级别正式确认时的空气采样量相同。
13.在A级区和B级区，由于≥5.0μm尘粒的浓度计数是早期诊断系统失灵的重要手段，因此尘粒的监测十分重要。电子噪声、光散射及偶发因素等的影响，可能会偶尔导致≥5.0μm尘粒的虚假计数。然而连续或有规律地出现少量的计数可能是污染事件的征兆，应对此进行调查。这类事件可早期指示HVAC系统的故障、灌装设备的问题，也可用以判断设备安装调试不当和常规操作的不良习惯。
14.表中“静态”的尘粒限度，应在擦作完成，人员撤离条件下，经大约15-20分钟（指导值）“自净”后达到。
15.应按照质量风险管理原则，对C和D级区进行动态监测。应根据所从事操作的性质来确定监控要求以及警戒/纠偏措施限度，但应能达到建议的“自净期”。
16.温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 17.下表列出了各级区内示例性生产操作（可参见第28至第35条）： 级别 最终灭菌产品的生产操作（参见第28-30条） A 高污染风险产品的灌装 C 高污染风险药液的配制。药液的灌装 D 灌装前原辅包装材料的准备、药液的配制 级别 无菌操作（参见第31-35条） A 无菌配制和灌装 C 过滤前药液的配制 D 清洁后原辅包装材料的处理 18.当实施无菌操作时，应经常地对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样须避免对洁净去造成不良影响。在成品批档案中审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。除生产操作之外，还需进行其他的微生物监控，例如在系统验证、清洁和消毒等操作后。 19.洁净去微生物监控的动态参考标准如下： 微生物污染限度参考标准（a） 级别 空气样 沉降碟（φ90mm） 接触碟（φ55mm） 5指手套 3cfu/m cfu/4小时（b） cfu/碟 cfu/手套 A ＜1 ＜1 ＜1 ＜1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 — D 200 100 50 — 注：（a）表中各数值均为平均值。（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
20.应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。
隔离操作技术
21.采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响。并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。隔离操作器和传递装置的设计有多种形式。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作器所采用的材料在某种程度上易被穿刺或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。 22.将物品放入隔离操作器或从中取出最容易产生污染。尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不一定要有单向流，然而，高污染风险操作一般在隔离器中完成。 23.隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
24.隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑到隔离技术的所有关键性因素，例如，隔离系统内部和外部（所处环境）的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。 25.隔离操作器和隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。 吹/灌/封技术
26.吹气/灌装/密封系统（简称吹/灌/封）是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹/灌/封设备本身装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装在D级环境中。
27.因为此项技术有其特殊性，应特别注意以下几个方面： ·设备设计及设备的验证；
·在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性； ·设备所处的洁净区环境； ·操作人员的培训和着装；
·设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 最终灭菌产品
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