马昔腾坦治疗肺动脉高压的初步临床观察 - 图文

916中国循环杂志 2020年9月 第35卷 第9期（总第267期）Chinese Circulation Journal，September，2020，Vol. 35 No.9（Serial No.267）临床研究马昔腾坦治疗肺动脉高压的初步临床观察罗勤，金旗，张毅，柳志红，赵青，邓丽，赵智慧，熊长明摘要目的：初步探究马昔滕坦治疗肺动脉高压（PAH） 患者的临床疗效。方法：前瞻性入选2018年3月至2019年6月在我院应用马昔腾坦治疗的肺动脉高压患者27例,其中女性21例，男性6例；平均年龄（33.7±11.7）岁。收集基线时血压、心率、心功能分级、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、六分钟步行距离、峰值氧耗量、超声心动图等指标；用药3个月后随访复查，并观察有无肝肾功能不全、血红蛋白下降等不良反应。结果：入选27例患者中，女性21例占78%；其中特发性肺动脉高压患者13例，可遗传性肺动脉高压 1例，先天性心脏病相关性肺动脉高压 13例。用药3个月后（用药前 vs. 用药后），患者的WHO功能分级明显改善（[2.7±0.6）级 vs. （1.9±0.7）级]；六分钟步行距离明显改善[（363.1 ± 97.8 ） m vs.（441.3 ± 92.3） m，P=0.006]；峰值氧耗量明显提高[（13.7±2.9） kg/（ml·min） vs. （15.7±4.0） kg/（ml·min），P=0.004]；NT-proBNP 明显降低[（1 412.34±1 517.21） ng/L vs. （1 037.24±1 454.73） ng/L，P<0.001]。27例患者中，有12例患者因各种原因从波生坦或安立生坦转为马昔腾坦治疗，对该组患者进行进一步分析，发现换药后患者的NT-proBNP、六分钟步行距离和峰值氧耗量仍明显改善。用药前后患者血红蛋白、肝肾功能无明显改变。结论：马昔腾坦治疗3个月后，肺动脉高压患者心功能和运动耐量有所改善。对于从波生坦或安立生坦转换为马昔腾坦的患者，运动耐量仍有进一步改善。整个用药过程，患者耐受性良好。关键词 肺动脉高压；马昔腾坦；有效性；安全性Preliminary Report on the Efficacy and Safety of Macitentan for the Treatment of Patients With Pulmonary Arterial HypertensionLUO Qin，JIN Qi, ZHANG Yi，LIU Zhihong，ZHAO Qing，DENG Li，ZHAO Zhihui，XIONG Changming.Center for Pulmonary Vascular Disease, National Center for Cardiovascular Diseases and Fuwai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), ChinaCorresponding Author: LIU Zhihong, Email: zhihongliufuwai@163.comAbstractObjectives: To investigate the efficacy and safety of macitentan for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH).Methods: We prospectively enrolled PAH patients treated with macitentan from March 2018 to June 2019. The basic clinical characteristics including blood pressure, heart rate, World Health Organization functional class (WHO-FC), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), six-minute walking distance (6-MWD), peak oxygen consumption (Peak VO2) and related parameters derived from echocardiography were collected and compared with the respective parameters assessed at the 3 months after therapy. We also monitored adverse events like hepatic/renal insufficiency and decreased hemoglobin during the treatment. Results: Twenty-seven patients (13 with idiopathic PAH, 1 with heritable PAH and 13 with congenital heart disease-associated PAH) were included. Mean age of the patients was (33.7 ±11.7) years. Twenty-one (78%) patients were female. After 3 months therapy, significant improvement was observed in WHO-FC (2.7±0.6 vs. 1.9±0.7), 6-MWD ([363.1 ± 97.8] m vs. [441.3 ± 92.3] m, P=0.006), Peak VO2 ([13.7±2.9]kg/(ml?min) vs. [15.7±4.0] kg/(ml?min), P=0.004) and NT-proBNP ([1 412.34±1 517.21] ng/L vs.[1 037.24±1 454.73] ng/L, P<0.001). For those patients switched to macitentan from bosentan 作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 肺血管病中心 通信作者：柳志红 Email：zhihongliufuwai@163.com中图分类号：R541.4 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2020）09-0916-05 DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2020.09.012中国循环杂志 2020年9月 第35卷 第9期（总第267期）Chinese Circulation Journal，September，2020，Vol. 35 No.9（Serial No.267）917or ambrisentan, improvement in NT-proBNP, 6-MWD and Peak VO2 were also observed. No difference was observed in hemoglobin and hepatic/renal function between baseline and follow-up in macitentan treated patients.Conclusions: After 3 months treatment, macitentan significantly improved heart function and exercise capacity of patients with PAH. For PAH patients switched to macitentan from bosentan/ ambrisentan, exercise capacity improvement was also observed. During the treatment, macitentan was well tolerated.Key words pulmonary arterial hypertension；macitentan；efficacy；safety (Chinese Circulation Journal, 2020, 35: 916.)肺动脉高压是由于肺小血管重构导致肺血管阻科学院阜外医院肺血管病房经导管确诊的肺动脉高力逐渐升高，最终引起右心室扩张发生右心衰竭甚压、同意应用马昔腾坦治疗的患者27例，其中女性至死亡的一组疾病，其死亡率高[1]。随着靶向药物21例，男性6例；平均年龄（33.7±11.7）岁。的应用，肺动脉高压患者的预后明显改善[2-4]。目前排除标准为：（1）其他类型的肺动脉高压，如左靶向药物主要针对前列环素、内皮素受体-1和一心疾病相关性肺动脉高压和低氧相关性肺动脉高压氧化氮三条途径。马昔腾坦（Macitentan）是新一代的等；（2）严重肾脏疾病（肌酐清除率<30 ml/min）或肝双重内皮素受体拮抗剂，与波生坦相比，其组织亲脏疾病（包括血清转氨酶 > 3倍正常值上限）；（3）贫和力高、生物利用度高、作用更持久[5]，Ⅲ期临床血患者（血红蛋白< 110 g/L）。试验显示：与安慰剂相比，马昔腾坦能明显降低肺主要观察终点为患者心功能分级及运动耐量的动脉高压患者再住院或死亡风险[6]。由于马昔腾坦改善。用药前收集人口学资料、合并应用靶向药物2018年才在国内上市，临床使用经验尚少。本文将情况、血压、心率、世界卫生组织功能分级（World 就本院使用马昔腾坦的经验做一初步报告。Health Organization functional class，WHO-FC）[7] （表1）、血常规、肝肾功能、N末端B型利钠肽原1 资料与方法（NT-proBNP）、运动耐量（六分钟步行距离、峰值氧耗量）及超声心动图等指标，用药3个月后随访复查上述指标，并记录马昔滕坦不良反应。研究经由1.1 研究对象我院伦理委员会批准（批准文号：2019-1191），且所入选2018年3月至2019年6月在中国医学有患者均签署了知情同意。表1 世界卫生组织功能分级[7]分级描述Ⅰ患者有肺动脉高压但体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或黑朦Ⅱ患者有肺动脉高压，体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力胸痛或近乎晕厥Ⅲ患者有肺动脉高压，体力活动轻度受限，休息时无不适，但低于日常活动量会出现气短、乏力胸痛或近乎晕厥Ⅳ患者有肺动脉高压，不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都可加重症状注：世界卫生组织功能分级是世界卫生组织在1998年根据纽约心脏病学会功能分级（New York Heart Association functional classification）改编而来1.2 统计学方法27例患者中女性21例占78%。其中特发性肺采用SPSS 23.0 统计学软件对数据进行分析，动脉高压患者13例，可遗传性肺动脉高压1例，先连续性变量以均值±标准差表示。用药前后均数的天性心脏病相关性肺动脉高压13例。WHO-FCⅡ级6比较采用配对样本t 检验。P<0.05提示差异具有统例，Ⅲ级20例、Ⅳ级1例。超声心动图估测肺动计学意义。脉收缩压为（102.7 ± 22.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），右心室舒张末期内径为（35.0 ± 8.7）mm，左2 结果心室舒张末期内径为（35.0 ± 4.4）mm。右心导管显示平均肺动脉压为（61.7 ±12.1）mmHg，肺血管阻力为（13.1 ±5.6）wood，心脏指数为（3.03 ±0.9）2.1 肺动脉高压患者临床基本情况kg/（ml·min）。918中国循环杂志 2020年9月 第35卷 第9期（总第267期）Chinese Circulation Journal，September，2020，Vol. 35 No.9（Serial No.267）2.2 肺动脉高压患者用药情况及副作用27例患者用药期间未诉胸闷、心慌、气短、鼻27例患者中，7例患者为初始用药[其中5例塞等不适，无明显双下肢水肿。单用马昔腾坦，2例联用5型磷酸二酯酶抑制剂2.3 肺动脉高压患者用药前后WHO-FC、六分钟步（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5i）]；12例行距离的变化及临床结果的比较（图1~2和表2）患者因病情进展由波生坦或安立生坦改为马昔腾27例患者全部完成3个月随访。26例患者口坦 （其中9例联用PDE5i）；5例患者因经济原因由服马昔腾坦10 mg/d（每日一次），1例患者5 mg/d波生坦或安立生坦+前列环素类似物（prostacyclin （每日一次）。与用药前比较，用药3个月后患者心analogues，PGI2）改为马昔腾坦口服（药物调整前后功能明显改善（图1），六分钟步行距离明显改善（图均合并应用PDE5i）；2例患者因经济原因不能继续2），峰值氧耗量明显改善，而心率、血压、血红蛋白、应用PGI2而改为马昔腾坦；1例为序贯联合PDE5i。肝肾功能无明显变化（表2）。30ⅠⅡⅢⅣP=0.00660050020400C)F-m( ODH300WMW61020010000用药前用药后用药前用药后注：WHO-FC：世界卫生组织功能分级；I~IV：心功能I~IV级。用药前后比较P<0.001注：6MWD：六分钟步行距离。用药前后比较P=0.006图1 27例肺动脉高压患者用药前后WHO-FC的变化图2 27例肺动脉高压患者用药前后6MWD的变化表2 27例肺动脉高压患者用药前后临床结果比较（±s）参数用药前用药后P值心率 (次/min)83.9±7.982.6±10.00.465收缩压 (mmHg)105.4±11.4107.6±12.10.219舒张压 (mmHg)71.0±19.670.8±8.80.880血红蛋白 (g/L)146.2±27.6143.4±27.20.567血肌酐 (μmol/L)72.2±16.666.5±12.50.084丙氨酸氨基转移酶 (IU/L)19.4±14.417.2±8.90.441总胆红素 (μmol/L)14.2±7.813.1±5.40.450NT-proBNP (ng/L)1 412.34±1 517.211 037.24±1 454.73<0.001Peak VO2[kg/ (ml·min)]13.7±2.915.7±4.00.004sPAP (mmHg)102.7±22.4100.4±24.20.478TAPSE (mm)16.3±3.617.6±3.10.056注：NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；Peak VO2：峰值氧耗量；sPAP：超声估测的肺动脉收缩压；TAPSE：三尖瓣环收缩期位移。1 mmHg=0.133 kPa中国循环杂志 2020年9月 第35卷 第9期（总第267期）Chinese Circulation Journal，September，2020，Vol. 35 No.9（Serial No.267）9192.4 12例肺动脉高压患者转换为马昔腾坦治疗前后平、WHO-FC、六分钟步行距离、峰值氧耗量和三的临床结果比较（表3）尖瓣环收缩期位移均明显好转，血红蛋白及肝肾功将波生坦或安立生坦转换为马昔腾坦的12例能均无明显变化。患者进一步分析，结果发现这些患者NT-proBNP水表3 12例肺动脉高压患者转换为马昔腾坦治疗前后的临床结果比较（±s）参数用药前用药后P值心率 (次/min)86.2±8.583.3±8.70.381收缩压 (mmHg)104.3±11.8107±12.60.253舒张压 (mmHg)70.7±8.772.5±9.40.494血红蛋白 (g/L)141.9±25.8147.8±21.00.553血肌酐 (μmol/L)61.8±4.961.1±8.10.789丙氨酸氨基转移酶 (IU/L)22.1±18.716.5±10.00.379NT-proBNP (ng/L)1 167.33±1 654.921 060.08±1 824.89<0.001WHO-FC2.9±0.51.67±0.7<0.001六分钟步行距离 (m)386.6±81.6455.6±42.90.019Peak VO2[kg/ (ml·min)]14.9±2.517.3±3.50.004sPAP (mmHg)100.8±25.091.6±21.80.129TAPSE (mm)17.7±3.818.8±3.00.010注：NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；WHO-FC：世界卫生组织功能分级; Peak VO2：峰值氧耗量；sPAP：超声估测的肺动脉收缩压；TAPSE：三尖瓣环收缩期位移。1 mmHg=0.133 kPa3 讨论者随机分为马昔腾坦10 mg组、3 mg组和安慰剂对照组，平均随访20个月，结果显示不管是否联合治疗，10 mg和3 mg均能降低患者肺动脉高压恶化发本研究发现：不论是初治肺动脉高压患者还是生率，改善心功能分级和六分钟步行距离。由一线靶向药物治疗转换为马昔腾坦的经治肺动脉在本研究中，由一线靶向药物转换为马昔腾坦高压患者，经过3个月治疗后WHO-FC、六分钟步的患者心功能及运动耐量仍有明显改善，与此前研行距离和峰值氧耗量均有明显改善。WHO-FC是究结果一致。Tynan等 [15]回顾性地纳入了37例患者，指导肺动脉高压治疗的指标[8-11]。此外，六分钟分为3组，并随访18个月，其中换药组14例从波步行距离和峰值氧耗量是广泛应用的、无创评估生坦或安立生坦换为马昔腾坦，加药组11例（初始肺动脉高压患者功能状态的指标。2018年世界肺应用马昔腾坦有5例，在PDE5i基础上联用马昔腾动脉高压大会根据心功能、运动耐量、B型利钠坦有6例），以及对照组12例（维持PDE5i+内皮素肽（BNP）和血流动力学参数，将肺动脉高压患者受体拮抗剂治疗不变），结果表明：换药组和加药组分为低危、中危和高危，建议定期对患者随访，心功能分级明显好转，加药组六分钟步行距离改善。调整治疗以维持其长期处于低危状态[12]。本研究Blok等[16]将40例先天性心脏病相关肺动脉高压患显示：经过3个月的治疗后，超声心动图估测的者（其中75%为艾森曼格综合征）由波生坦改为马肺动脉收缩压虽然没有明显降低，但三尖瓣环收昔腾坦，治疗6个月，结果发现心功能分级、NT-缩期位移在27例患者中出现了明显改善的趋势proBNP和三尖瓣环收缩期位移明显改善。以上研P=0.056），且在亚组分析中（12例换药后）也出究显示，由安立生坦或波生坦改为马昔腾坦治疗后现明显改善（P=0.010）。既往的研究提示，三尖瓣心功能等临床表现可能会有进一步改善。环收缩期位移是一个比较有力的评估肺动脉高压本研究的局限性在于入组患者样本量较少，随患者对治疗反应的指标[13-14]。访的时间相对较短，且为单臂研究。因此对于临床本研究显示肺动脉高压患者应用马昔腾坦不论事件包括病情恶化、住院率或死亡率未能得到观察。序贯联合还是起始联合治疗，3个月后心功能、运需要扩大样本延长观察时间，进一步了解真实世界动耐量均明显改善。Pulido等[6]研究纳入742例患中马昔腾坦的疗效。（920中国循环杂志 2020年9月 第35卷 第9期（总第267期）Chinese Circulation Journal，September，2020，Vol. 35 No.9（Serial No.267）总之，马昔腾坦作为一种新型的双重内皮素Circulation, 2006, 114(13):1417-1431. DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 受体拮抗剂药物，能明显改善肺动脉高压患者3个104. 503540. 月心功能分级和运动耐量，且能良好耐受。此外，[8] Taichman DB, Ornelas J, Chung L, et al. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: CHEST guideline and 既往联合应用波生坦或安立生坦未达标患者转换为expert panel report[J]. Chest, 2014, 146(2): 449-475. DOI: 10. 1378/马昔腾坦治疗仍能改善其心功能和运动耐量，有望chest. 14-0793. 作为波生坦或安立生坦的升级治疗药物，但需进一[9] Strange G, Playford D, Gabbay E, et al. Pulmonary hypertension: prevalence and mortality in the Armadale echocardiography 步研究。cohort[J]. Heart, 2012, 98(24):1805-1811. DOI: 10. 1136/利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突heartjnl-2012-301992. [10] Benza RL, Miller DP, Barst RJ, et al. An evaluation of long-term 参考文献survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry[J]. Chest, 2012, 142(2): 448-456. 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