正文目录
1.生物类似物的概念 ................................................ 4 1.1.传统化学药与生物药的比较 ...................................... 4 1.2.生物类似物与传统化学仿制药的比较 .............................. 5 1.2.1.生物类似物与化学仿制药相比研发壁垒高，审批流程不同 ........... 6 1.2.2.与化学仿制药相比，生物类似物与原研药价差小 .................. 7 2.我国生物类似物迎来发展机遇，市场潜力巨大 ........................ 7 2.1.中国生物药市场的复合增长率数倍于全球生物药市场 ................ 7 2.2.生物原研药相继到期，掀起生物类似物研发浪潮 .................... 9 2.3.我国已上市8款生物类似物，集中于热门靶点的研发 ............... 11 2.3.1.CD20靶点：利妥昔单抗 ....................................... 12 2.3.2.TNFα靶点：阿达木单抗 ...................................... 13 2.3.3.VEGF靶点：贝伐珠单抗 ....................................... 14 2.3.4.HER2靶点：曲妥珠单抗 ....................................... 16 2.4.国内生物类似物相关政策频出，为行业提供宏观支持 ............... 18 2.5.生物类似物低价惠及患者，加速市场空间释放 ..................... 20
图表目录
图表 1：生物药与小分子药的理化性质比较 ............................ 4 图表 2：生物药与小分子药的分子大小比较 ............................ 5 图表 3：生物类似物与化学仿制药的区别 .............................. 5 图表 4：化学仿制药、生物类似物与创新药的研发过程比较............... 6 图表 5：生物类似物与化学仿制药的要求和审批流程比较（EMA） .......... 6 图表 6：部分欧洲国家生物类似物与化学仿制药差价对比 ................ 7 图表 7：2018年全球销售额前10的药物 ............................... 8 图表 8：2018年中国销售额前10的药物 ............................... 8 图表 9：全球生物药市场规模预测（十亿美元，%） ..................... 8 图表 10：中国生物药市场规模预测（十亿元，%） ...................... 8 图表 11：部分畅销的生物药专利到期情况 ............................. 9 图表 12：21个国家/地区的监管机构批准的生物类似物数量 ............. 10 图表 13：全球生物类似物市场规模预测（十亿美元，%）................11
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图表 14：中国生物类似物市场规模预测（十亿元，%）.................. 11 图表 15：国内生物类似物获批情况 .................................. 11 图表 16：国内已上市的CD20靶点的生物类似物 ....................... 12 图表 17：国内进入临床Ⅲ期的CD20靶点生物类似物.................... 12 图表 18：国内已提交上市申请的TNFα靶点生物类似物................. 13 图表 19：国内在研TNFα靶点的生物类似物 .......................... 14 图表 20：2011-2019年修美乐全球销售额（十亿美元，%） .............. 14 图表 21：中国阿达木单抗生物类似物市场规模预测（十亿元，%） ........ 14 图表 22：国内已提交上市申请的VEGF靶点生物类似物.................. 15 图表 23：国内在研VEGF靶点的生物类似物 ........................... 15 图表 24：中国贝伐珠单抗生物类似物市场规模预测（十亿元） ........... 16 图表 25：国内已上市的HER2靶点原研药/新药及生物类似物 ............. 17 图表 26：国内在研HER2靶点的生物类似物 ........................... 17 图表 27：各国生物类似物指导文件的发布年份 ........................ 18 图表 28：我国生物类似物相关政策解读 .............................. 18 图表 29：中国、欧美、美国生物类似物相关政策对比 .................. 19 图表 30：美国市场生物类似物批发采购成本（WAC）折扣 ................ 20 图表 31：行业相关公司 ............................................ 21 图表 32：复星医药在研产品管线 .................................... 22 图表 33：百奥泰临床产品管线 ...................................... 25
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1.生物类似物的概念
1.1.传统化学药与生物药的比较
药物一般分为传统化学药、中药和生物药。传统化学药，也称为小分子药物，分子量一般在1000Da以下，药物的化学结构明确，可通过化学工艺合成，生产过程高度自动化。常见的传统化学药有对乙酰氨基酚或阿司匹林（乙酰水杨酸）等镇痛药。
Genentech于1982年推出了第一款生物药优泌林（Humulin），由重组DNA制成的生物合成人源胰岛素。生物药主要指利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一系列用于预防、治疗和诊断的制品。生物药主要包括单抗、融合蛋白、激素及疫苗类产品等。通常来讲，生物药多为蛋白质，分子量一般在1000Da以上，结构比较复杂。与传统化学药相比，生物药药理活性高，有更高功效及安全性，毒副作用比较小。
图表 1：生物药与小分子药的理化性质比较
对比角度 化学药 低分子量 稳定 使用化学反应合成 药品本身的差异 以口服为主的多种方式 一般无抗原活性 一般具有特定的毒性 可分布于任何器官／组织 以化学分析等方式可以对药品完全表征 生产工艺的差异 除杂工艺成熟 常温储存，通常长时间保持稳定 不易除杂 常需要冷藏储存，对环境温度变化敏感 纯化方式成熟 由于分子量大，且主要为蛋白质，以注射给药为主 大多有抗原活性 大多通过受体介导产生毒性 通常只分布于血浆和／或胞外体液 难以完全表征 纯化复杂 分子结构明确，可标准化仿制 生物药 高分子量 热敏感，对操作环境和存储条件更敏感 利用生物体、生物组织、细胞、体液等合成 构成复杂的混合物，难以完全仿制 3
图表 2：生物药与小分子药的分子大小比较
1.2.生物类似物与传统化学仿制药的比较
传统意义上的仿制药通常指化学仿制药。根据《生物类似物研发与评价技术指导原则（试行）》，生物类似物的定义是与生物原研药含有相似的活性物质，在质量、安全性和有效性方面与原研药具有相似性，临床意义上无差异的药物。由于生物类似物生产方式的独特性和工艺复杂性，生物类似物在结构和功能上很难达到与原研药完全相同，因此，生物仿制药也称生物类似物。一般原则上，生物类似物应与原研药的氨基酸序列相同。
图表 3：生物类似物与化学仿制药的区别
对比角度 分子结构 生物类似物 化学仿制药 与原研药高度相似，但不完全相同；通常为大分子，与原研药完全相同；多数是小分子，容易结构复杂，需要多种技术鉴定 生物来源，工艺更复杂 生产过程 很难重复生产 对生产条件苛刻，需要昂贵的特定生产设备 药学研究 临床试验研究 临床试验评价指标 全面的药物质量数据与质量对比研究 包括I-Ⅲ期临床试验 PK终点-相似性，PD终点-相似性，有效性终点-相似性 药代动力学、生物等效性、安全性和有效性研究，基于生物相似性研究 可获得已证实具有相似有效性和安全性的适应症，可在一定条件下外推至原研药其他适应症。 鉴定 化学合成 易于重复生产 对生产条件不苛刻 全面的药物质量数据，药学等效 一般只需要I期临床试验 PK终点-生物等效 监管原则 基于生物等效性研究 适应症外推 可获得原研药批准的所有适应症。 4
1.2.1.生物类似物与化学仿制药相比研发壁垒高，审批流程不同
与化学仿制药的研发工艺不同，生物类似物来源于活体生物，生产工艺更加复杂，因此生物类似物与化学仿制药的审批流程也存在较大的差异。化学仿制药在原研专利到期之后，仅需要进行生物等效性试验以证明理化性质与药代动力学等特征相似。
由于生物类似物不可能与原研药的成分完全一致，生物类似物必须尽可能地接近原研药。因此生物类似物的安全性和有效性更依赖于与原研药进行的大量比较研究，包括临床及非临床的体内外数据等。另外，生物药的生产工艺复杂，需要借助反应器发酵培养等技术手段，相关固定资产的投入高于化学仿制药，因此生物类似物的研发壁垒较高。 图表 4：化学仿制药、生物类似物与创新药的研发过程比较
图表 5：生物类似物与化学仿制药的要求和审批流程比较（EMA）
化学仿制药 必须含有与原研药相同的活性成分，辅料或填充剂等无活性成分可能不同 仅需要有限数量的新研究及实验室检测来显示生物等效性：（1）化学和物理性质与原研药完全相同；（2）被患者的身体吸收与原研药相同，重点未寻找明显的安全性信号 新研究的规模可能有限，并且可在志愿者中进行 需要大型实验室和人体研究来显示与原研药的效果接近，多在患者中进行，且与原研药所需的证据级别类似 研究不需要很长时间，且花费较少 在对患者（不一定是志愿者）进行其他试验前必须在实验室中显示其有效性，研究费用通常花费较大 简单、精简、常见的申请程序 生物类似物必须获得逐案批准，一个批准不能适用于全部 需要一系列研究来研究疗效、安全性和质量 生物类似物 生物类似物必须尽可能接近原研药 5
1.2.2.与化学仿制药相比，生物类似物与原研药价差小
原研药的专利期满将刺激各大药企以低于原研药的成本去生产和销售仿制药。总体来说，生物类似物的研发难度远大于化学仿制药。近年来一项关于不同国家（尤其是欧洲地区）生物类似物定价策略的国际调查结果显示，原研药和生物类似物之间的价格差异通常低于原研药和化学仿制药之间的价格差异。具体来讲，首个生物类似物的价格多为原研药价格的70％-85％，而首个化学仿制药的价格通常仅为原研药价格的40%-70％。因此，生物类似物与原研药的价差较化学仿制药小。 图表 6：部分欧洲国家生物类似物与化学仿制药差价对比
2.我国生物类似物迎来发展机遇，市场潜力巨大
2.1.中国生物药市场的复合增长率数倍于全球生物药市场
从21世纪以来，生物药已广泛应用于各个疾病治疗领域，生物药产业获得了空前的发展。据Frost&Sullivan统计，2018年全球销售额前10的药物中，生物药占9个。排名前十的药物销售额共计为866亿美元，其中生物药销售额为769亿美元，贡献前十销售额的88.79%，充分展现了市场对生物药的认可。由于生物药的研发和生产壁垒较高，以及国内药品结构的不同，国内2018年的销售额前十的药物中，生物药占2个，分别为糖尿病治疗药物门冬胰岛素注射液诺和瑞及甘精胰岛素注射液来得时。相信随着国内研发能力的不断提高，中国生物药市场的不断发展，未来生物
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药重磅产品在畅销产品中的分量有待增加。
图表 7：2018年全球销售额前10的药物 药品名称 修美乐 瑞复美 欧狄沃 恩利 可瑞达 赫赛汀 安维汀 美罗华 艾力雅 类克 销售额（10亿美元） 药品类别 20.5 9.7 7.6 7.5 7.2 7.1 7 6.9 6.7 6.4 生物药 化学药 生物药 生物药 生物药 生物药 生物药 生物药 生物药 生物药 图表 8：2018年中国销售额前10的药物 药品名称 立普妥 波立维 加罗宁 欧米克另舒 拜唐苹 诺和瑞30 来得时 舒普深 络活喜 润众 销售额（10亿元） 8.7 6.2 5.6 5.5 4.8 4.3 4.2 4 3.8 3.7 药品类别 化学药 化学药 化学药 化学药 化学药 生物药 生物药 化学药 化学药 化学药 近年来，我国生物药市场的复合增长率数倍于全球生物药市场。据Frost&Sullivan统计，2018年全球生物药的市场规模达到2618亿美元。2014-2018年全球生物药市场的复合增长率高达7.7%，同期我国的生物药市场复合增长率为22.4%，增长速度约为全球市场的2.9倍。我国2018年生物药市场规模为2622亿元。2019-2023年，我国生物药市场复合增长率预计达到19.6%，2024-2030年复合增长率预计为10.9%。受到多方面的因素驱动，未来中国生物药市场将向全球方向发展，有望于2023年增长至6412亿元规模。我国生物药市场的蓬勃发展，将有助于推进生物类似物的研发热潮。
图表 9：全球生物药市场规模预测（十亿美元，%） 70060050040030020010002.00%0.00%6.00%4.00.00%8.00%图表 10：中国生物药市场规模预测（十亿元，%） 140012001000800600400200030.00%.00 .00.00.00%5.00%0.00 1420152016201720182019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E全球生物药市场规模同比7
201420152016201720182019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E中国生物药市场规模同比2.2.生物原研药相继到期，掀起生物类似物研发浪潮
伴随生物药市场的不断发展，近些年大规模的生物原研药专利相继到期，给生物类似物研发带来了巨大的市场机遇。2020年随着赫赛汀、阿瓦斯汀、美罗华等重磅产品的专利保护到期，国内外药企纷纷布局相关药物的研发。
图表 11：部分畅销的生物药专利到期情况 商品名 通用名 药品类型 单克隆原研适应症 药厂家 风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等 黑色素瘤、非小细胞肺癌等14种肿瘤 转移性乳腺癌 艾伯维 默沙东 罗氏 专利到期时间（美国/欧洲） 2023/2018 中国专利到期时间 销售峰值（亿美元） 销售峰值年份 Humira 修美乐 （阿达木单抗） 抗体 单克隆抗体 单克隆2017 199.36 2018 Keytruda 帕博利珠单抗 赫赛汀 2028/2028 -- 110.84 2019 Herceptin （曲妥珠单抗） 抗体 恩利 （依那西普） 阿瓦斯汀 融合蛋白 单克隆2019/2014 2018 69.83 2017 Enbrel 自身免疫性疾病 结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌等 非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎等 安进 2028/2014 -- 92.53 2016 Avastin （贝伐珠单抗） 抗体 罗氏 2019/2018 2018 69.17 2018 MabThera /Rituxan 美罗华 单克隆（利妥昔单抗） 抗体 罗氏 2018/2013 2018 75 2017 2006年，仿制药和生物类似物领域的巨头山德士公司研发的重组人生长激素Omnitrope通过欧盟药品评审委员会批准上市，成为国外第一款上市的生物类似物，拉开了全球生物类似物研发的序幕。截至2019年8月，欧盟共有61种经过批准的生物类似物。山德士公司研发的非格司亭Zarxio药物，是安进重磅药物Neupogen的生物类似物。非格司亭于2015年3月6日获FDA批准，成为美国第一款生物类似物。截至2019年8月，美国共有23种经过批准的生物类似物。
单抗类生物类似物作为全球研发的主要产品类别，主要用于治疗自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎等）或癌症。据统计，全球至少有20种阿达木单抗、25种贝伐珠单抗、3种利妥昔单抗和20种曲妥珠单抗生物类似物正处于临床前或临床研究阶段。
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图表 12：21个国家/地区的监管机构批准的生物类似物数量
备注：数据截至 2019年 8月，中国研发数据截至到 2019年 6月。
全球生物类似物市场处于快速发展中，据Frost&Sullivan统计，2018年全球生物类似物市场规模达到72亿美元，2014-2018年复合增长率为44.2%。预计2018-2023年复合增长率为40.6%，2023年的全球生物类似物市场规模有望达到397亿美元。据统计，我国生物类似物在2018年市场规模为16亿元，2014-2018年复合增长率约为19.0%。随着我国支付体系的不断完善以及在研单抗类似物的陆续上市，我国生物类似物市场将进入蓬勃发展时期，预计2018-2023年复合增长率为74.2%，2023年我国生物类似物市场规模预计达到259亿元。
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图表 13：全球生物类似物市场规模预测（十亿美元，%） 200150100500201420152016201720182019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E70.00`.00P.00@.000.00 .00.00%0.00%图表 14：中国生物类似物市场规模预测（十亿元，%） 706050403020100201420152016201720182019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E中国生物类似物市场规模同比120.000.00?.00`.00@.00 .00%0.00%全球生物类似物市场规模同比2.3.我国已上市8款生物类似物，集中于热门靶点的研发
2019年2月，复宏汉霖研发的利妥昔单抗注射液汉利康获NMPA批准上市，成为首个国产生物类似物。2019年，我国生物类似物迎来了突破性的进展，4款生物类似物相继获批上市，包括汉利康（利妥昔单抗）、安可达（贝伐珠单抗）、安健宁（阿达木单抗）、格乐立（阿达木单抗）。截至2020年9月30日，国内共有8个生物类似物获批上市，其中2020年获批上市的有达伯华（利妥昔单抗）、苏立信（阿达木单抗）、汉曲优（曲妥珠单抗）、达攸同（贝伐珠单抗）。
据统计，目前国内约180家药企已布局生物类似物的产品研发，共涉及约400款药物。国内在研的生物类似物大多集中在CD20、VEGF、TNFα、HER2、EGFR等热门靶点，其中CD20、VEGF、TNFα、HER2靶点的生物类似物已获批上市。
图表 15：国内生物类似物获批情况 序号 商品名 原研品种 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 阿达木单抗 阿达木单抗 阿达木单抗 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 利妥昔单抗 靶点 CD20 VEGF 药品类型 单克隆抗体 单克隆抗体 成分治疗领域 抗肿瘤药物 抗肿瘤药物 免疫系统药物 免疫系统药物 免疫系统药物 抗肿瘤药物 抗肿瘤药物 抗肿瘤药物 申报企业 复宏汉霖 齐鲁制药 海正药业 百奥泰 信达生物 复宏汉霖 信达生物 信达生物 首次获批日期 2019/2/22 2019/12/6 2019/12/7 2019/11/4 2020/9/2 2020/8/12 2020/6/17 2020/9/30 1 汉利康 2 安可达 3 安健宁 4 格乐立 5 苏立信 6 汉曲优 7 达攸同 8 达伯华 TNFα 肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂 TNFα 肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂 TNFα 肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂 HER2 VEGF CD20 单克隆抗体 单克隆抗体 单克隆抗体 数据截至到 2020年9月 30日。
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生物类似物市场现状、热门靶点及发展趋势分析(2021年)
