2020 CSCO肺癌指南更新要点及相关研究进展
近日，2020年CSCO非小细胞肺癌（NSCLC）指南重磅发布，医脉通特整理了指南更新要点及相关研究进展，一起回顾下吧。
影像和分期诊断部分更新内容
在影像分期中，I级推荐新增“颈部/锁骨上淋巴结B超或CR”，文字注释部分增加“不建议通过胸部X片进行筛查” 病理学诊断部分无更新
分子分型更新内容
对于不可手术III期及IV期NSCLC患者，“组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。基于KEYNOTE-042中国研究的结果，2019年，NMPA批准PD-L1检测抗体（IHC 22C3）作为PD-L1表达检测的伴随诊断。 早、中期原发性非小细胞肺癌的治疗（可手术）
1.IA/IB期、IIA/IIB期原发性NSCLC的治疗无更新
总体治疗原则为，对于适宜手术者：可采用手术±辅助治疗；对于不适宜手术者：采用放疗±化疗。
2.可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）原发性NSCLC的治疗的更新
根据IASCL/UICC第8版分期，IIIA期包括T3N1、T4N0-1、T1-2N2，T3N2M0为IIIB期。这部分患者的总体治疗原则为：可手术/可能手术患者，采用手术±围手术期化疗/放疗/靶向治疗。
基于PACIFIC研究结果和度伐利尤单抗已获NMPA批准国内上市，度伐利尤单抗用于这部分患者同步放化疗后的巩固治疗（1A类证据）由II级推荐上升为I级推荐。
文字注释部分增加：“关于EGFR-TKI作为新辅助治疗”的文字注释。CTONG1103研究旨在评估厄洛替尼对比含铂双药用于IIIA-N2期NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性，研究未达到主要终点，厄洛替尼和吉西他滨联合顺铂新辅助治疗组的ORR分别为54.1%和34.3%（P = 0.092）。中位随访14.1个月时，厄洛替尼组对比吉西他滨联合顺铂组的中位PFS更优，分别为21.5个月和11.4个月（P <0.001）。
多项I/II期研究中，免疫治疗作为新辅助治疗显示出具有前景的疗效。
IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗
1.IV期EGFR突变阳性的晚期NSCLC的一线治疗
一线治疗的I级推荐包括吉非替尼（1A类证据）、厄洛替尼（1A类证据）、埃克替尼（1A类证据）、阿法替尼（1A类证据）、达克替尼（1A类证据，新增）、奥希替尼（1A类证据，由II级推荐上升至I级推荐）；II级推荐包括吉非替尼或厄洛替尼+化疗（PS 0-1）、厄洛替尼+贝伐珠单抗（新增）、含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（肺鳞癌）
相关研究进展
III期ARCHER 1050研究显示，与吉非替尼相比，达克替尼可显著延长无进展生存期（PFS），两组由独立评审委员会（BIRC）评估的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月（HR=0.59，P＜0.0001）。在中国亚组中，由研究者评估的中位PFS分别为18.4个月和11.1个月（HR=0.539，P＜0.001）。2019年5月，达克替尼获NMPA批准用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。
III期FLAURA研究显示，与一代EGFR TKI相比，奥希替尼可显著延长患者PFS，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月（HR=0.46，P<0.001）。两组中位随访时间分别为35.8个月和27个月时，中位OS分别为38.6个月和31.8个月（HR=0.8，P=0.046）。2019年8月，奥希替尼获NMPA批准用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCL
C患者的一线治疗。
III期CTONG1509中国研究显示，联合组和单药组中位随访分别22个月和21.5个月时，由IRC评估的中位PFS分别为18.0个月和11.3个月（HR = 0.55，P<0.001）。研究者评估的中位PFS分别为18.0个月和11.2个月（HR = 0.57，P <0.001）。
2.IV期EGFR突变NSCLC耐药后治疗
对于这部患者，根据进展部位和是否进展划分为两种类型，寡进展或中枢神经系统（CNS）进展和广泛进展型。对于寡进展或中枢神经系统（CNS）进展患者，I级推荐为继续原EGFR TKI治疗+局部治疗，II级推荐为再次活检明确耐药机制。对于广泛进展患者，I级推荐为一二代TKI一线治疗失败再次活检：T790M阳性者采用奥希替尼（1A类证据）；再次活检T790M阴性或三代TKI失败者采用含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（1A/2A类证据），II级推荐为再次活检评估其他耐药机制，再次检测T790M阳性者：含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）、阿美替尼（新增）。
相关研究进展
II期APOLLO研究旨在评估阿美替尼用于经第一代/第二代EGFR TKI治疗失败后且EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性，
主要终点为ORR。结果显示，阿美替尼组的ORR为68.4%，12个月PFS率为53%，12个月DoR为69个月。阿美替尼二线适应证已获NMPA批准。
3.IV期ALK融合NSCLC的一线治疗
I级推荐包括阿来替尼（优先推荐）（1A类证据）、克唑替尼（1A类证据），II级推荐为含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌），III级推荐新增布加替尼（brigatinib）（1A类证据）
相关研究进展
III期ALTA-1L研究旨在评估布加替尼对比克唑替尼用于初治ALK重排阳性IIIB/IV期NSCLC患者的疗效和安全性。brigatinib组、克唑替尼组中位随访时间分别为24.9个月、15.2个月时，经IRC评估的中位PFS分别为24个月和11个月（HR=0.49，P<0.0001），研究者评估的PFS分别为29.4个月和9.2个月（HR=0.49，P<0.0001）
4.IV期ALK融合NSCLC靶向后线治疗
对于这部分患者，分层因素调整为“寡进展/CNS进展”以及“广泛进展”两部分。对于寡进展/CNS进展患者，I级推荐为:原TKI治疗+局
部治疗，阿来替尼（基于ALEX/ALESIA研究）或塞瑞替尼（基于ASCEND-7）（限一线克唑替尼）。对于广泛进展患者，III级推荐：布加替尼可用于一代TKI一线治疗失败后患者（新增）（3类证据），劳拉替尼（lorlatinib）可用于“二代ALK TKI一线治疗或一/二代ALK TKI治疗均失败”患者（新增）（3类证据）。
相关研究进展
一项Ⅱ期临床试验分析了劳拉替尼在ALK+晚期NSCLC患者中的抗肿瘤活性。该试验入组了276例患者，分成6个组，分别为EXP1（30例未接受治疗的ALK+ NSCLC患者）、EXP2（27例接受克唑替尼治疗的ALK+ NSCLC患者）、EXP3A（32例接受化疗的ALK+ NSCLC患者）、EXP3B（28例接受1种非克唑替尼ALK-TKI治疗±化疗的ALK+ NSCLC患者）、EXP4（66例接受2种ALK-TKI治疗±化疗的ALK+ NSCLC患者）、EXP5（46例接受3种ALK-TKI治疗±化疗的ALK+ NSCLC患者），EXP6（47例ROS1+/ALK+ NSCLC患者）。各组均包括有脑转移患者，结果显示，总体ORR为32.1%~90%，颅内ORR为53.1%～87.0%。
5.IV期ROS1融合NSCLC的一线治疗
对于这部分患者，I级推荐为克唑替尼（1类证据），II级推荐为含铂双
药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌），III级推荐新增恩曲替尼（entrectinib）（3类证据）。
相关研究进展
在一项纳入了关于恩曲替尼前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)的汇总分析中，在可评估人群中，由BICR评估的恩曲替尼组的ORR为77%，其中72%达到部分缓解，中位DoR为24.6个月。
6. IV期ROS1融合NSCLC的二线治疗
对于这部分患者，一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否进展将分层因素调整为：“寡进展/CNS进展”以及“广泛进展”。对于“寡进展/CNS进展”患者，I级推荐为克唑替尼±局部治疗，II级推荐为含铂双药化疗+局部治疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）；对于“广泛进展”患者，I级推荐为含铂双药化疗±贝伐珠单抗，II级推荐为参加ROS1抑制剂临床试验。
7. BRAF V600E突变/NTRK融合NSCLC的治疗（新增）
对于IV期BRAF V600E突变/NTRK融合NSCLC的一线治疗，I、II
级推荐参考IV期无驱动基因NSCLC的一线治疗。III级推荐：达拉非尼±曲美替尼（3类证据）或见IV期无驱动基因、非鳞状NSCLC的一线治疗III级推荐；对于NTRK融合NSCLC的一线治疗，I、II级推荐参考IV期无驱动基因NSCLC的一线治疗，III级推荐：拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼或见IV期无驱动基因、非鳞状NSCLC的一线治疗III级推荐。
相关研究进展
BRF113929研究是一项多中心、三队列、非随机开放标签临床研究。旨在评估达拉非尼±曲美替尼用于BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效和安全性。队列A至少接受过一次铂类化疗并进展接受达拉非尼，队列B至少接受过一次铂类并进展接受达拉非尼+曲美替尼，队列C既往未接受过系统转移性疾病的治治疗患者接受达拉非尼+曲美替尼治疗，结果显示，队列A、B、C组由IRC评估的ORR分别为27%、63%、61%。
在一项纳入三项I-I/II期的汇总分析中，在可评估的153例患者中，拉罗替尼的ORR达79%。完全缓解率（CR）达16%，12%的患者疾病稳定，临床获益率为91％。
在一项纳入了关于恩曲替尼前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1
和STARTRK-2)的汇总分析中，所有纳入分析的肿瘤类型都产生了应答，其中包括70%（7例）的NSCLC患者。在54例可评估实体瘤患者中，ORR达57%，中位DoR为10.4个月。 IV期无驱动基因阳性NSCLC的治疗
1.非鳞NSCLC的一线治疗
新增：贝伐珠单抗生物类似物联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗（1A类及2A类证据）、帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%）（1A类证据）、帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS 1~49%）（2A类证据）升至Ⅰ级推荐，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据）升至I级推荐。II级推荐新增：卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据），紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（1A类证据），白蛋白紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗（1A类证据）。
一线治疗文字注释：增加CheckMate 227、CheckMate 9LA、ORIENT-11研究内容。二线及以上文字注释：新增卡瑞利珠单抗二线治疗及以上治疗晚期NSCLC的Ⅱ期伞式研究（ORR达18.5%，OS达19.4个月）以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线及以上治疗晚期非鳞状NSCLC的Ⅱ期研究（ORR达30.8%，PFS达5.9个月）。
相关研究进展
基于QL1101研究，国内首个贝伐珠单抗生物类似物获NMPA批准。
QL1101-002研究结果显示，IRC评估的，QL1101组和贝伐珠单抗组的ORR分别为52.26%和56.02%，两组的中位PFS分别为7.72个月和8.25个月。
2019WCLC公布KEYNOTE-024的更新研究显示， 中位随访时间44.4个月时，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为26.3个月和14.2个月（HR=0.65；95％CI，0.50~0.86）。两组的3年OS率分别为43.7％和24.9％。
KEYNOTE-042研究评估了帕博利珠单抗对比铂类为基础化疗一线治疗PD-L1 TPS≥1％的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，PD-L1 TPS≥1％患者亚组中， 帕博利珠单抗和化疗组的中位OS分别为16.7个月和12.1个月，PD-L1 TPS≥50％患者亚组中， 两组的中位OS分别为20.0个月和12.2个月。2019年WCLC大会上，中国亚组结果显示，PD-L1 TPS≥1％患者亚组中，两组的中位OS分别为20.0个月和13.3个月，PD-L1 TPS≥50％患者中两组的中位OS分别为20.0个月和14.0个月。
KEYNOTE-189最新研究显示，博利珠单抗联合组和化疗组的中位OS分别为22.0个月和10.7个月（HR=0.56），预计2年OS率分别为45.5%和29.9%，中位PFS分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.48），预计2年PFS率分别为20.5%和1.5%。
III期CameL研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR/ALK突变阴性晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。结果显示，联合组和化疗组由BIRC评估的中位PFS分别为11.3个月和8.3个月，两组的ORR分别为60.0%和39.1%。
III期IMpower150研究旨在探索阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）与标准治疗贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）用于未经化疗的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效。ABCP组和BCP组患者的中位PFS分别为10.2个月和6.9个月 （HR=0.61）。
IMpower130研究旨在评估阿替利珠单抗+化疗（卡铂+白蛋白型紫杉醇）对比化疗用于IV期非鳞状NSCLC一线治疗的疗效。结果显示，联合组的中位OS显著改善，两组的中位OS分别为18.6个月和13.9个月（HR=0.79，P= 0.033），PFS也得到显著改善，两组的中位PFS分别为7.0个月和5.5个月（HR=0.64，P<0.0001]）。
2.非鳞NSCLC的二线治疗
对于PS 0-2的这部分患者，I级推荐：纳武利尤单抗（1A类证据）或
多西他赛（1A类证据）或培美曲塞，II级推荐：帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥1%），阿替利珠单抗（1A类证据）（新增） 相关研究
OAK研究旨在评估阿替利珠单抗对比多西他赛用于经治局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示，两组的中位OS分别13.8个月和9.6个月。
3.IV鳞癌NSCLC的治疗
一线治疗新增：帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%）（1A类证据）、帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS 1~49%）（2A类证据）升至Ⅰ级推荐，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据）升至I级推荐。二线治疗新增：阿替利珠单抗（1A类证据）。
2020 CSCO肺癌指南更新要点及相关研究进展
