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取样
422 应有取样的书面规程，包括指定的取样人员、方法、使用的设备、取样量和其他防止对原料产生污染或影响其质量的注意事项（见第六章，13条） 检验
423 应有书面的操作规程，说明检验的方法和需要的设备，用于检验原材料和不同阶段生产的产品，检验结果要进行记录（见第六章，17条） 其他
424 应有书面的规程，用于原材料和产品放行和不合格的判定，特别是由具备资格的人员，按照指导原则75/319/EEC第22章的要求进行的最终产品销售的放行
425 每个产品的每次发放都要进行记录，以便在必要的时候能够对产品进行追回（见第8章） 426 应该有关于下列方面的书面操作规程和相应的记录，以记录有关的工作活动和结论：
— 验证
— 设备安装和校验 — 维护、清洁和消毒
— 人员管理包括培训、更衣和卫生 — 环境控制 — 昆虫控制 — 投诉 — 产品召回 — 退货
427 有关于生产和主要检验仪器的清楚的操作规程。
428 应有主要或关键设备的使用日记，用于记录验证、校验、维护、清洁和修理的操作，包括日期和实施操作的人员。
429 设备使用日记应按照时间顺序，记录主要或关键设备的使用，以及产品生产的地点。
第 5 章 生产
原则
生产操作必须严格按照明确规定的规程。这些规程必须与GMP的原则相符，以保证达到要求的质量，与生产和销售批准文件要求相一致。 一般要求
5.1 生产应由合格的人员进行操作和管理。
5.2 所有物料和产品的处理，例如接收、待检、取样、储存、标识、配料、加工、包装和分发都应按照书面的规程和指令进行，必要的时候进行记录。
5.3 所有收到的物料都要进行检查，保证货物与采购要求相一致。要对容器进行清洁，并贴上规定内容的标签。
5.4 物料的包装损坏，或其他可能会影响物料质量的问题，都要进行调查、记录和向质量控制部门报告。 5.5 来料和成品在收到或生产完毕后，应立即以隔离控制的方式或管理程序控制的方式储存在待验状态，直到被判定合格，可以使用或发放。
5.6 外购的中间产品和半成品，应与原料一样进行接收管理。 5.7 所有原料和产品都应储存在适当制造商要求的环境条件下，并以有序的方式存放，保证批与批之间的分离和储存周转。
5.8 应进行收率和数量平衡检查，以保证没有超出限度的缺陷。
5.9 不同产品生产不能同时或连续在同一个房间内进行，除非没有混淆和交差污染的风险。 5.10 在生产的每一个阶段，产品和原料都应进行保护，防止微生物和其他的污染。
5.11 加工干燥的原料和产品时，要特别注意防止粉尘的产生和扩散。这一条特别适用于高度活性和高致敏性的原料。
5.12 在生产的全过程中，所有原料、半成品的容器、主要设备、以及必要的房间应进行标识，标明生产的产品或原料、剂量（如果有）和批号。可能的话此标识应说明生产的阶段。
5.13 用于容器、设备和设施的标签应该清楚、不易混淆，并按照公司统一的格式。除了文字以外在标签上
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采用各种不同颜色，有助于标识不同的状态（如待检、合格、不合格等）。
5.14 应对从一个区域将产品输送到另一个区域的管道和其他连接的设备进行检查，确认起连接正确。 5.15 应尽可能地避免偏离生产方法和规程。如果有偏差，应由合格的人员的书面批准，必要时要有质量控制部门的参与。
5.16 只有获得许可的人才可以进入生产区。
5.17 通常，非药品产品不能在药品生产区域，和使用药品生产设备进行生产。 生产中交差污染的预防
5.18 一定要避免一种原料或产品被另一种原料或产品污染。这种交差污染的风险可能来源于生产过程中的原料或产品、设备上的残留、操作人员的衣服上没有得到控制散发的粉尘、气体、蒸汽、喷洒或微生物。问题的严重性根据污染的种类和被污染的产品而定。其中最严重的污染包括：高致敏性原料、含有生物活体的生物制品、激素、细胞毒素、以及其他高活性原料。存在最严重的污染后果的产品包括注射剂、大剂量药品或长时间用药的药品。
5.19 应采取技术上的和管理上的措施防止交差污染，例如：
a) 生产要在隔离的区域（要求的产品包括青霉素、活性疫苗制剂、活性细菌制剂和一些基因生物制品），或彻底清洁后阶段性不同时间生产； b) 有足够的气闸室和排风；
c) 尽可能减少由未处理的回风或处理不彻底的回风带来的污染； d) 在存在交差污染风险的产品的生产过程中保持穿戴工作服；
e) 使用已知效果确切的清洁和去除污染的规程，因为设备清洁不彻底是交差污染的经常来源。 f) 在生产中使用封闭系统。
g) 对设备进行残留检验，并使用状态标签。
5.20 防止交差污染的方法和其有效性应定期根据预定的规程进行审核。 验证
5.21 验证研究应该支持质量生产管理规范，并按照规定的程序进行。其结果和结论要进行记录。
5.22 当一个新的生产处方或生产方法被采用时，要采取一定的步骤证明其适合常规生产。规定了所使用的材料和设备的生产方法，必须能证明可以持续地生产出符合质量要求的产品。
5.23 对生产方法的重要的修改，包括物料和设备的变更，会影响产品的质量和/或生产过程的重现性，应进行验证。
5.24 工艺和规程应对关键项目进行定期再验证，以保证能够取得预期的结果。 原料
5.25 原料的采购是一项重要的工作，应由对供应商专门和彻底了解的人员参与完成。
5.26 原料只能从批准的符合相关标准的供应商采购，可能的话从生产商直接采购。建议对所建立的标准，由制造商和供应商进行讨论。制造商和供应商，对有疑问各个方面，包括处理、标识和包装要求、以及客户投诉和不合格处理程序等方面进行讨论，是非常有益的。
5.27 对每一批收到的原料，应检查包装和密封的情况，检查运单和原料标签是否一致。 5.28 如果一次收到的原料包括几个批次，每批都要分别取样、检验和放行。
5.29 在储存区内的原料应明确标识（见第5章第13条），标签至少包括如下信息： — 物料名称和内部代号（如需要） — 内部批号
— 如需要，质量状态（如待验、在检、合格、不合格） — 对适用的物料，要标明效期或复检期
如果采用了计算机物料管理系统，所有上述内容不必要全部出现在标签上。
5.30 要有明确的规程或措施，保证原料容器上的标识清楚。原料药取过样的容器要特别标识（见第6章第13条）
5.31 只有质量控制部门放行的和在效期之内的原料才可以使用。
5.32 只有指定的人员才可以进行配料工作，要按照书面规程，使用正确的材料，经过精确的称量，放在洁净和正确标识的容器内。
5.33 每个配好的原料的重量或体积要由独立人员进行检查，并记录检查工作。 5.34 每批产品配料，要集中放在一起，并明确标识是该批产品的配料。 生产操作：中间产品和半成品
5.35 在开始任何生产活动之前，要首先对工作场所和设备进行检查，保证没有非本批产品需要的原料、产品、产品残留、文件等。
5.36 中间产品和半成品要储存在适当的条件下。
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5.37 关键生产步骤要进行验证（见验证章）
5.38 任何必要的过程控制和环境控制都要执行和记录 5.39 任何与预期结果的显著偏差都要进行记录和调查。 包装材料
5.40 内包装材料和印刷包装材料的采购、处理和控制，应按照与原料相一致的要求。
5.41 对印刷包装材料应特别注意。要储存在足够安全的条件下，比如只有授权的人才可以进入。单张的标签或其他散装的印刷材料，在储存和运输过程中要用密闭的容器，以防止混淆。包装材料的发放要由授权的专人，根据批准的书面操作规程进行。
5.42 每一次来料，或每一批印刷包装材料，或内包装材料，都要单独给定一个参考号码或识别号码。 5.43 过期或废弃的内包装材料或印刷包装材料要销毁，并进行记录。 包装操作
5.44 在设计包装操作的程序时，特别应注意尽可能减少交叉污染、混药或错用的风险。不同的产品不能在相临的场所进行，除非有有效的物理隔离。
5.45 在包装操作开始之前，要采取措施保证该区域、包装线、打印机以及其他设备清洁。移走与当次操作没有关系的上批遗留的产品、物料或文件。应按照规定的检查表进行清场。
5.46 在包装的各个工作场所和包装线上，都要明确标识所包装产品的名称和批号。
5.47 所有的产品和包装材料，在送往包装部门前，都应检查数量和标识，以及与包装指令是否一致。 5.48 在灌注前必须保证包装容器的清洁，要注意避免或清除例如碎玻璃和金属片等杂物的污染。
5.49 通常，在灌注和密封之后，立即加标签。如果不能做到，要按照适当的操作规程保证不会混淆或贴错标签。
5.50 正确进行打印操作（如代号，效期），无论分别打印或在包装线上打印，都应进行检查和记录，特别对手工打印，应在一定的时间间隔内进行复查。
5.51 应特别注意使用单页标签以及离线附加打印的情况，成卷标签要比单页标签更容易避免混淆的问题。 5.52 应进行检查，确保诸如电子读码器、标签记数器或其他类似设备运行正确。 5.53 在包装材料上打印和冲压的信息应清晰和防止褪色或模糊。 5.54 在包装过程中的在线控制应至少包括： a) 包装的整体外观； b) 包装是否完整
c) 产品和包装材料是否正确 d) 附加打印是否正确 e) 包装线功能是否正确
从包装线取样的样品，不可以返回。
5.55 产品出现过任何异常的情况，只有经过授权的人员进行特别检查、调查和批准后，才可以再返回正常生产。这个过程要详细记录。
5.56 在对半成品和印刷包装材料进行物料平衡时，任何显著的偏差或异常问题，都要进行调查，直到有满意的平衡才能放行。
5.57 在一批产品的包装结束时，任何打印过批号而未使用的包装材料，都要进行销毁并记录。在将未打印批号的包装材料退回仓库时，应按照书面的规程进行。 成品
5.58 成品在生产完成后应该控制在待验状态下，直到按照制造商建立的条件进行最后的放行为止。 5.59 在产品放行前，对产品和文件的评价在第 6章（质量控制）中进行了说明。 5.60 在产品放行后，成品应按照制造商规定的条件，储存在合格区。 不合格品、返工和退货
5.61 不合格的物料和产品，要清楚地标记，储存在隔离的和限制进入的区域。它们应该被退回给供应商，可能的话返工或销毁。这些措施的采取要由授权的人批准并记录。
5.62 不合格产品的返工仅是例外，只有当进行风险评估，确定最终产品的质量不会受到影响，达到质量标准，符合规定的和批准的规程才能进行。应保存返工记录。
5.63 在规定的生产阶段，在符合质量要求的前提下，将返工的同样的一批产品或一批产品的一部分合并进另一批，需要有预先批准。 这种返工应按照规定的程序，在经过风险评估，包括对货架效期的可能的影响的评估后进行。返工应进行记录。
5.64 对返工的最终产品，或有合并回收部分的产品，要由质量部决定增加额外的检验。
5.65 从市场退回的产品，已经超出制造商的控制，应该进行销毁，除非其质量情况绝对令人满意。只有在质量部门按照书面的规程进行严密的评估之后，才可以进行再销售、重新标签或返工。在此评估中要考虑产
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品的性质、特别的储存条件要求、状况和经历、从发出到收回的时间间隔。有对质量方面的疑问时，应认为不可以再销售或再利用，尽管用化学方法返工回收活性成分是可能的。所有采取的行动都应进行记录。
第 6 章 质量控制
原则
质量控制涉及到取样、质量标准和检验，也包括组织机构、文件管理和放行程序，以保证进行必要的和相关的检验，在对质量进行判断和得到满意的结论前，原材料不会放行使用，产品不会放行销售。质量控制不限于试验室工作，还必须包括关于产品质量的各个方面的决定。质量控制和与生产的相对独立，是质量控制能很好行使其职能的重要基础（见第1章）。
一般要求
61 每个获准授权生产的企业，都必须有一个质量控制部门。这个部门应该独立于其他所有部门，由一个具有一定资历和经验的人进行管理，可以管理一个或几个试验室。必须有充分的资源，保证所有的质量控制活动得到有效的和可靠的执行。
62 质量控制主管的职责在第2章已经说明，质量控制部作为一个部门还有一些其他的职能，例如建立、验证和实施所有的质量控制程序，物料和产品的留样，保证物料和产品包装的标签的准确性，保证对产品稳定性的监控，参与和产品质量有关的投诉的调查等等。所有这些操作都应根据书面的规程执行，必要的时候进行记录。
63 成品的评估应包括所有相关因素，包括生产条件、过程控制的检查结果、生产（包括包装）文件的审核、与最终产品标准的符合、以及对最终产品包装的检查。 64 质量控制人员应该能够进入生产区进行取样和调查。
实验室管理规范
65 控制实验室的设施和设备应该达到第3章规定的质量控制区通用的和专用要求。
66 实验室的人员、设施和设备，应该满足根据化验工作的内容和生产规模所确定的工作任务。按照第7章规定的一致性原则，使用外部实验室进行的协议检验，在特殊情况下是可以接受的，但应该在质量控制记录里进行说明。 文件
67 实验室文件管理应该遵循第4章规定的原则。这些文件中重要的一部分是与质量控制有关，质量控制部门应具备以下文件：
— 质量标准 — 取样规程
— 检验规程和记录（包括检验记录表格和/或实验室笔记本） — 检验报告和/或证书
— 环境控制的数据，如有必要 — 检验方法的验证记录，如适用
— 仪器的校验和设备维护的记录和规程
68 任何与批生产记录有关的质量控制文件，必须保存到产品效期后一年，根据（指导原则手册75/319/EEC）第22章至少到发证后5年。
69 有些数据（如分析检验结果、收率、环境控制等），建议将记录分开管理，用于做趋势评价。 610 除了作为批记录一部分的数据外，其它原始数据如实验室记录和/笔记，也要妥善保留备查。
取样
611 取样应按照批准的书面规程进行，包括：
— 取样方法 — 使用的设备 — 取样量
— 关于样品使用分配的说明 — 取样容器的种类和条件 — 取样容器的标识
— 需要注意的特别事项说明，特别是对无菌或毒性物料的取样 — 储存条件
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— 取样设备的清洁和储存
612 对照样品应该能代表该批被取样的物料或产品，也可能会取其他样品，用以监控生产过程最严格的步骤（如生产的开始和结束）
613 样品容器应有标签，标明内容物、批号、取样日期和样品取自哪些容器。
614 每批最终产品所取的对照样品，应保留到产品效期后一年。成品留样应保存在其产品的最终包装内，储存在规定的条件下。原料的样品（除溶剂、气体和水外）在其稳定性许可的情况下，应该保留到产品放行后至少两年。这个储存期可以缩短，如果根据其质量标准其稳定差。对物料和成品的照样品的量应足够用于两次全检。
检验
615 应该验证分析方法。所有上市批文中规定的检验操作，都要按照批准的方法完成。
616 要对得到的结果进行记录和检查，保证他们的相互一致性。所有的计算都要进行严格检查。 617 所有检验都要进行记录，记录至少要包括如下内容：
a) 物料和产品的名称，如可能包括剂型 b) 批号，如可能，包括制造商和/或供应商 c) 有关质量标准和检验规程的参考
d) 检验结果，包括观察和计算，以及相关的分析报告 e) 检验日期
f) 检验操作人员的签名
g) 对检验和计算进行复核的人员的签名，如果有
h) 判断放行或不合格的清楚说明（或其他决定），以及负责人的签名和日期
618 所有过程控制，包括由生产区内生产人员所做的部分，应按照质量控制所批准的方法进行，并对结果进行记录。
619 应特别注意实验室试剂、测定体积的玻璃仪器和溶液、对照标准和培养基的质量。它们都应该按照书面的规程进行准备。
620 延长使用的实验室试剂，必须标明制备的日期和制备人的签名。不稳定性试剂和培养基的有效期必须在标签上标明，包括特别的储存条件。另外，对容量法测定所用的标准溶液，最后的标定日期和最后使用状态应该标明。
621 必要的话，所有用于检验的物品（如试剂和对照标准品）的接收日期，都要在容器上标明。要遵守使用和储存要求。有些情况下要对所收到的试剂，在使用前进行鉴别试验和/或其他试验。
622 用于、物料和产品检验的动物，在使用前应适当地先置于观察状态，应控制和保持其状态，保证其符合使用的需要。应该明确标识、充分记录和明确其使用历史。
CHAPTER 7 SIS第 7 章 委托加工和检验 原则
委托加工和检验要正确规定、统一和控制，避免由于误解导致产品或工作上的质量问题。委托方和被委托方要有书面的合同，清楚规定合同各方的责任。合同必须清楚说明，由合格的人员，行使产品放行进行销售的所有权利的方法。
注：本章涉及制造商的责任，是针对成员国主管政府机构发出的生产和上市许可。目标是不会影响委托方和接受方对消费者的可靠性，这一方面由欧盟的监督和国家的法律进行管理。 一般要求
7.1 应有书面的合同，包括所协议的生产和/或检验，以及有关的技术安排。
7.2 所有委托的加工和检验，包括在技术和方式方面建议的更改，要符合产品的上市批文。 委托方
7.3 委托方负责评估受托方，成功进行工作的能力，通过合同的方式保证达到本规范所诠释的GMP原则和指导原则。
7.4 委托方应向受托方提供所有正确执行合同的必须、与上市批文以及其他法规要求一致的资料，委托方应保证受托方完全明了与本产品或相关工作有关的问题，例如可能会对他们的设施、设备、人员、其他的原材料或产品带来的危害。
7.5 委托方应保证从受托方送来的所加工的产品和原材料符合他们的质量标准，或产品已经由具备资格的人员放行。 受托方
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EU-GMP欧盟GMP中文版
