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欧 盟 药 品 管 理 规 则
第 4 卷
药 品 生 产 质 量 管 理 规 范
1998 版
欧洲共同体
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前言
欧洲共同体制药工业在药品的开发，生产和控制过程中保持高标准的质量保证。
上市许可系统保证由有能力的权威机构对药品的安全，质量和有效性是否达到相应的规定进行评估。生产许可系统保证在欧洲市场上获准销售的药品是由授权的生产商生产，其日常活动由权威机构定期检查。无论是在欧共体之内销售，还是在欧共体之外销售，所有欧共体的药品生产企业都必须通过生产许可。
有两个药品生产和质量管理指导原则，药品生产和质量管理规范(GMP)和指南来源于两个指导原则, 一个是人用药物指导原则(指导原则 91/356/EEC)
一个是兽用药物指导原则(指导原则91/412/EEC)，这两个指导原则1991年被欧共体采纳。 根据这些原则，制定了详细的药品生产和质量管理规范，用于对申请生产许可的企业进行评估和对药品生产企业进行检查的基础。
GMP的原则和详细的指南适用于需要按照第16条75/319/ EEC和修改的第24条81/851/EEC要求认证的所有的操作。也与所有其它大规模药品生产过程,诸如医院负责的临床试验用药的制备有关。
所有的成员国和工业企业本身都同意GMP适用于人用药物的生产，也适用于兽用药物的生产。 在两个附录中对兽用药品和兽用免疫药品的GMP指南做了详细的调整。 指南用章来表述，每章用标题来概括章节的原则内容。第一章质量管理列出了药品生产的质量保证的基本概念。后续各章的原则列出了质量保证的目标和提供了足够的让生产商在执行这一原则时所必须考虑的基本要素。
这一指南除了在9个章节中表述了GMP的基本要素外, 还包括一系列附录提供了与之有关的活动的特定范围的细节。有时几个附录同时使用，如关于无菌制剂，辐射性药物，生化药物的附录。
在附录后还列出了这一指南所使用的术语表.
指南的第一版在 1989 年出版, 包括一个无菌药品生产的附录。
第二版在1992 年1月出版; 欧共体指到原则包括给人用药品和兽用药品的GMP提供原则和指南的欧共体于1991 年6月 13 日颁布的91/356指导原则和1991 年7月 23 日颁布的91/412指导原则。第2版还包括12个附录。
第三版中指南的基本要求无修改，增设共14个附录。
附录1 无菌药品的生产有修改。附录13 关于临床试验用药的生产，在第2版中未收载，在该版中修改录入。 附录14关于用人的血液和血浆制备的药品，第二版中未收载，收载在该版中，1998年更改。 该指南不包括生产过程中生产人员的安全方面的内容。这在某些药品如高活性，生物制品或放射性药品的生产过程中可能尤其重要，但这方面的问题有专门的国家法律和其他共同体部门负责。
该指南说明了上市许可与产品质量、安全和疗效的联系及与获得生产许可的生产企业的所有的生产、控制和放行销售的系统的协调和合作的要求。
药品的生产多年来是按照药品生产质量管理规范来进行的，药品生产不是由 CEN/ ISO 标准来管理。欧洲标准组织可能采纳统一后的标准用于药品部分关于质量体系的执行的工具。CEN/ ISO 标准正在被考虑但其标准的术语尚未在该指南第3 版中执行。
公认有一些可接受的方法，在该指南叙述的内容之外，可以满足质量保证的原则。该指南不是用来限制经过验证和能够保证不低于该指南的质量保证水平的新概念和技术的发展。
该指南定期校订.
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目次
目录表
序 ....................................................................................................................................... iii
指导原则...................................................................................................................………….. 1
欧共体1991 年6月 13 日颁布的指导原则91/356/ EEC指导原则 制定人用药品的生产质量管理规范的原则和指
南 ............................................................................................. ................……………… 3 欧共体1991 年7月 23 日颁布的指导原则91/412/ EEC指导原则 制定兽用药品的生产质量管理规范的原则和指
南 ............................................................................................. ...................……….... 11
药品生产质量管理规范.................................................................…………………....... 19
基本要求 .........................................................................................…………………...... 21
第 1 章: 质量管理 .......................................................................……………….......... 23 原则 .................................................................................................…............................... 23 质量保证 .......................................................................................……............................ 23 药品生产质量管理规范.......................................…………………………….................. . 24 质量控制 .............................................................. …......................................................... 25
第 2 章: 人员 ...............................................................................................………....... 27 原则 ..................................................................................................................….............. 27 一般要求 .......................................................................................................................... 27 关键人员 .......................................................................................................................... 27 培训 ................................................................................................................................... 29 人员卫生....................................................................……….............................................. 29
第 3 章: 厂房设施及设备 .................................................................…………………........ 31 原则 .................................................................................................................................. 31 厂房设施.....................................................................................................…............................ 31 一般要求............................................................................................................................. . 31 生产区域 ...............................................................................................………................. 31 储藏区域 ..........................................................................................................…….......... 32 质量控制区域 .............................................................................………........................... 33 辅助区域..................................................................................................………................ 33 设备 ...............................................................................................…................................ 34
第 4 章: 文件 ..............................................................................…………….............. 35 原则 ................................................................................................................................. . 35 一般要求........................................................................................................................... . 35 必需的文件 ............................................................................................................... 36 质量标准 .................................................................................................................... 36 原料和包材的质量标准 .............................................…………………………….. 36 中间体和半产品的质量标准 .................................…………………............... 36
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成品的质量标准 .........................................................…………………................. 36 生产处方和生产方法 ............................................…………………………........... 37 包装方法 .................................................................…….......................................... 37 批生产记录 .....................................................................…….................................. 38 批包装记录 ............................................................................……........................... 39 程序和记录 ...................................................................................……..................... 39 接收 ............................................................................................................................ 39 取样...................................................................................................…...................... 40 检验......................................................................................................….................... 40 其他............................................................................................................................... 40
第 5 章: 生产 ...................................................……................................................ 43 原则 .............................................................................................................................. 43 一般要求....................................................................................................................... . 43 交叉污染的预防 ...........................................................……………………………….. .. 44 验证................................................................................................................................ 45 原辅料 ................................................................................................................... …… 45 生产操作: 中间体和半产品 .............................................…………………...... 46 包装材料 .....................................................................................……......................... 46 包装操作 .....................................................................................………..................... . 46 成品.................................................................................................................... 48 不合格品，返工和退货 ..................................................………..................... 48
第 6 章: 质量控制 ..................................................................................………........ 49 原则 ................................................................................................................................ 49 一般要求 ....................................................................................................................... . 49 实验室管理规范.......................................................................…………….... ........... 49 文件 ........................................................................................................................ ……. 50 取样......................................................................................................................... 50
检验 ................................................................................................................................. 51
第 7 章: 委托加工和检验 .........................................……………………………….... 53 原则 .................................................................................................................................. 53 一般要求 .......................................................................................................................... 53 委托方 ......................................................................…............................................ 53 受托方 ....................................................................................…….......................... 54 合同 ...................................................................................................……....................... 54
第 8 章: 投诉及产品召回 ..............................................……………………….......... 55 原则 .................................................................................................................................. 55 投诉.......................................................................................……..................................... 55 召回 .................................................................................................................................. 55
第 9 章: 自检...........................................................……………................................... 57 原则 .................................................................................................................................. 57
附录..............................................................................................................………......... 59
附录1 无菌药品的生产 ........................................................……………………….... 61
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原则................................................................................................................................... 61 一般要求........................................................................................................................... 61 隔离技术 ............................................................................................……..................... 64 吹/填充/密封技术......................................................................................…................... 64 最终灭菌产品....................................................................................……………........... 65 无菌制备 .............................................................................................................…….... 65 人员 ................................................................................................................................. 65 厂房设施........................................................................................................................... 67 设备 ..........................................................................................................….................... 68 消毒 ...........................................................................................................…................... 68 加工 ............................................................................................................….................. 68 灭菌 ..........................................................................................................….................... 70 热灭菌 .......................................................................................................………........... 70 湿热 ........................................................................................................................…...... 71 干热 .................................................................................................................................. 71 辐射灭菌 ..........................................................................................…………................ 71 环氧乙烷灭菌..................................................................................……………….......... 72 在最终容器中不能灭菌的药品的过滤.....…………………………………………....... 73 无菌产品的完成 ............................................................................................………...... 73 质量控制 .......................................................................................................................... 74
附录2 人用生物制品的生产 ................................ .......................................…….........75 范围.................................................................................................................................... 75 原则.................................................................................................................…................ 75 人员 .................................................................................................................….............. 76 厂房设施和设备.......................................................................................................... …….77 动物房和饲养 .....................................................................................……….................. 78 文件 .....................................................................................................................…..... 78 生产................................................................................................................................ 78 原辅料.........................................................................................................…………... 78 菌种批和细胞库系统 ..............................................................................……............ 79 操作原则 ......................................................................................……….................... 79 质量控制 ...................................................................................................................... 80
附录3 放射性药物的生产 ...............................................................……………….. . 81 原则................................................................................................................................. 81 人员 ............................................................................................................................... 81 厂房设施和设备.......................................................................................................... ……..81 生产................................................................................................................................ 82 质量控制 ....................................................................................................................... 82 销售和召回 ..................................................................................................……......... 82
附录4 除免疫药品外兽用药品的生产 ........ ............................................……... 83 药用和食品混合品的生产.................................................... ......................................... 83 外寄生虫杀灭剂的 生产....................................................................................…........ 84 兽用药物的生产 ...................................................................... ………………………..84 样品的 留样..............................................................................................................….. 84 无菌兽用药品 ..................................................................................... ………………...84
附录5 兽用免疫药品的生产 ............................. ……………………………………...85 原则................................................................................................................................... 85 人员.................................................................................................................................. .85 厂房设施.............................................................................................................................. 86
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