药效动力学
一 药物作用基本规律 1. 作用和效应
药物作用是指药物与机体组织间初始(原发)作用.药物效应是由初始作用引起机体机能和形态上改变.
2. 基本表现-兴奋和抑制
药物作用是改变机体器官原有的功能水平,使机体器官原有功能提高(兴奋作用),或功能降低叫抑制(抑制作用)而不会产生新的功能。 3 . 药物作用的选择性
大多数药物在一定剂量范围内只对某些组织器官发生明显作用,而对其它组织器官作用很小或无作用称为药物作用的选择性。 特点及临床意义:
1)选择性是相对的，和剂量有关。
2)选择性是药物分类的基础及临床选药的依据。
3)选择性高的药物药理活性强,治疗的针对性强，但应用范围较窄， 4)选择性低的药物作用广泛,用途较多,副作用亦多。 4. 药物作用的临床效果 1)治疗作用（防治疾病）
对症治疗: 改善或消除疾病症状，也称治标如镇痛药解除疼痛 。 对因治疗: 消除病因，即治本。如抗生素杀死病原微生物。 2)不良反应(对病人不利)
副作用: 在治疗量产生轻微、可逆性、可以预知、不可避免的与治疗目的无关的但可以随治疗目的改变的不适反应.产生原因是药物选择性低。
毒性反应:大剂量或长期用药时产生的严重的危害性反应, 可以预知也可以避免。包括急性毒性和慢性毒性。
后遗效应:停药后血药浓度已降至有效浓度以下残存的药理效应. 停药反应: 又称回跃反应， 突然停药后原有疾病的加剧。
变态反应：称过也敏反应，是机体接触药物后发生的病理免疫反应。反应质与药物原有效应无关，与剂量也无关，不易预知。
特异质反应：少数特异体病人对某些药物反应特别敏感，是因遗传异常所致的反应。
二． 药物剂量和效应关系
1．量效关系： 在一定范围内药物的效应随着剂量(浓度)的增加而增加，它定量地阐明药物剂量与效应之间的规律。
剂量：无效量→最小有效量或阈剂量→常用量→最大治疗量→极量→最小中毒量→最小 致死量。
效应：无效→有效→最大效应→中毒→死亡 2. 量效曲线
以剂量(或浓度)为横坐标,效应强度为纵坐标作图，可得到长尾S型曲线，如改用对数剂量，则呈对称S型曲线。
量反应： 药理效应用数字或量的分级表示，如心率,血压,排钠量等。
质反应: 药理效应以阴性或阳性，全或无表示，如死亡，睡眠，麻醉，惊厥等，观察 反应出现的百分率。
效能: 药物的最大效应Emax,由内在活性决定。
效价强度:引起等效反应时的相对浓度或剂量（一般采用50%效应量）,反映药物与受体 的亲和力，其值越小则亲和力越大，强度也越大，药物作用也越强。
半数效应量:引起50%阳性反应(质反应)或50%最大效应(量反应)的浓度或剂量，分别用 半数有效浓度(EC50)及半数有效剂量(ED50)表示。如果效应指标为中毒或死 亡则可改用半数中毒浓度(TC50)或半数致死剂量（LD50)。 3．药物安全性评价
治疗指数(therapeutic index,TI):指TD50/ED50、LD50/ED50或TC50/EC50的比值
安全范围(margin of safety)：是指最小有效量到最小中毒量之间的剂量距离或ED95 与TD5之间距离，其值越大越安全。
三. 药物作用机制
药物作用机制是说明药物如何起作用的，是药效学研究的重要内容，有助于阐明药物作用和不良反应的本质。
1.药物作用机制 : 改变药物的理化环境，参与或干扰细胞物质代谢，激动或拮抗受体，酶促或酶抑作用，影响生物膜，影响递质释放，激素分泌等而发挥作用，其中最重要的是受体理论。
2. 药物与受体
受体 : 受体是存在于细胞膜上、胞浆或细胞核内的大分子蛋白质以及核酸等,能识别并特异地与某些立体特异性的配体结合通过中介的信息传导和放大系统而产生效应。胞内信息的转导有 G蛋白、cAMP、cGMP、肌醇磷酸、钙离子等参与受体的调节。 配体: 和受体特异性结合的物质如神经递质、激素、自体活性或药物。
受体类型: 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点受体可以分为4类：含离子通道的受体、G蛋白偶联的受体、具有酪氨酸激酶活性的受体和细胞内受体。 受体特点:
1).有特定的分布点
2).能准确识别其配体及并与之结合,受体与配体结合具有高度亲和力及高度敏感性 3).可逆性,受体数目有限 大多数药物与受点的结合是通过离子键、氢键或分子间引力, 是可逆性的, 少数通过共价键结合则作用比较持久。
4).饱和性,药物作用上反映为最大效应和竟争性拮抗作用。
5).受体数目可以改变,去神经后对相应递质反应敏感化现象就是受体增多的现象。长期应用激动药或拮抗药可使相应受体向下调节或向上调节,是产生耐受性或停药反应的原因。
四.受体理论 1. 占领学说
药物必须与受体结合才能产生效应,药理效应大小与药物占领的受体数量成正比,药物占领受体数量取决于受体周围的药物浓度以及单位面积(容积)内受体数目,并服从质量作用定律,当全部受体被占领时,可产生最大效应(Emax)。 1) 亲和力和内在活性:
亲和力:指药物与受体结合能力,采用药物-受体复合物的解离常数(KD)的负对数(pD2)来表示，解离常数KD是指激动剂引起最大效应50％(即50％受体与药物结合)时游离药物的浓度,与亲和力成反比的, 亲和力=1/KD。PD2 为解离常数(KD)的负对数值,即激动药产生最大效应一半时的摩尔浓度的负对数值,即pD2= -logKD=log1/KD。PD2 值大，说明药物与受体的亲和力大，用药剂量小。
内在活性:指药物与受体结合后发挥最大效应的能力。当亲和力相等时,药物的最大效应取决
于内在活性的大小，当内在活性相等时,药物作用强度就取决于亲和力。 2).激动药、拮抗药和部分激动药
激动药(agonist)与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性（a=100%)，能与受体结合产生最大效应，如肾上腺素，去甲肾上腺素等。
拮抗药(antagonist)与受体有较强的亲和力，但缺乏内在活性（a=0%)，其本身不能引起生理效应，却阻断激动药的作用，如普萘洛尔，阿托品。
部分激动药(partial agonist)虽然与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（a为分数)，能与大量受体结合，但只能产生较弱的生理效应，即使浓度增加也不能达到完全激动药那样的最大效应，但因占据受体而拮抗激动药的部分生理效应,故当单独使用时有较弱的激动作用,当同时存在激动药时,则表现为拮抗作用。如镇痛新。 3). 竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药
竞争性拮抗药(competitive antagonis)和激动药互相竞争与相同的受体结合,此结合是可逆的,两药合用时其效应取决于两者的浓度和亲和力,能使激动药的量效曲线平行右移,且最大效应和斜率不变。
拮抗参数pA2：为竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗强度指标，即在实验系统中加入一定量的拮抗药，使加倍浓度的激动药仍保持原浓度激动药的反应水平，这时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。pA2值越大，说明该拮抗药与相应受体的亲和力越大，对相应激动药的拮抗力也越强。
非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonis)与激动药作用于相同受体，但与受体结合牢固，分解慢或不可逆,或作用于不同受体,使激动药的量效曲线右移，斜率和效能均降低。 2.速率学说（rate theory)
药物效应的强弱取决于药物-受体复合物的解离速率，激动药解离速率大，作用较快而强，部分激动药或拮抗药解离速率小，解离慢，偶然有自由受体可供新的结合，故本身仅有微弱激动作用或完全没有作用，但由于占领了受体阻断了激动药的作用故表现拮抗作用。 3. 二态模型学说(变构学说，two-state model theory)
主要认为，受体有两种构象状态，即活化状态与失活状态（静息态〕，且可互变，活化状态的受体和药物结合后产生效应，失活状态的受体和药物结合后不产生效应。
思考题
1. 什么是药物作用两重性?有何临床意义?
2. 药物的不良反应有哪几种类型?简述每一种类型的特点,并举例说明。 3. 简述药物作用选择性的特点及临床意义。
4. 药物效应与剂量的关系如何？为什么临床用药要规定一定的剂量范围？
5. 什么是量反应和质反应？它们的量效曲线有何不同？测定药物的量效曲线有何意义？ 6. 判定药物安全性指标是什么？哪一个指标更为可靠，为什么？
7. 药物作用机制有哪几方面？简述药物作用受体的学说及占领学说的主要内容。 8. 简述受体慨念、受体类型及与配体结合后产生效应的过程。
9. 请以受体学说阐明激动药、拮抗药和部分激动药的特点及其临床意义。 10. 简述pD2、pA2的慨念及意义
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