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抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则
一、概述
临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。
用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。
当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。
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本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。
二、关于临床试验终点的一般性考虑
本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。
表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较
终点 研究设计 ? 需随机研究 OS ? 盲法不是必须的 优点 ? 广为接受的临床获益直接衡量方法 ? 易于测量 ? 可精确测量 ? 随机盲法研究 ? 患者临床获益的直接感受 症状终点 缺点 ? 可能需要大型研究 ? 易受交叉治疗和后续治疗的影响 ? 包括非癌症死亡 盲法通常难以进行 数据缺失和不完整情况较普遍 小变化的临床意义不清楚 多元分析 缺乏经过验证的测量工具 .
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终点 研究设计 ? 需随机研究 ? 首选盲法研究 ? 推荐进行盲态优点 ? 与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短 缺点 ? 并非所有情况下在统计学上都是有效的生存期替代指标 ? 非精确测量，存在评价偏倚，特别是在开放性研究中 ? 不同研究存在不同定义 DFS 审查 ? 可用单臂或随机研究 ORR ? 比较性研究中首选盲法 ? 推荐进行盲态审查 ? 可用于单臂或随机研究 CR ? 比较性研究中首选盲法 ? 推荐进行盲态审查 ? 随机研究 PFS（包括全部死亡病例），或TTP（进展之前发生死亡病例被“删失（censor- ed）”） ? 首选盲法 ? 推荐进行盲态审查 ? 可在单臂研究中评价 ? 不是临床获益的直接测量 ? 与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价 ? 有效性归因于药物，而非疾病的自然进程 ? 可在单臂研究中评价 ? 并非全部病例获益的直接? 持续完全缓解可表明临床获益 ? 与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价 ? 与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短 ? 包括对稳定疾病的测定 ? 不受交叉治疗和后续治疗的影响 ? 通常基于客观、定量评估 ? 不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标 ? 非精确测量，受试者的评价存在偏倚，特别是在开放性研究中 ? 在不同研究中存在不同定义 ? 需频繁进行影像学和其他评估 ? 包括各治疗组之间评估的时间平衡。 测量 ? 不是对药物活性的综合测量 ? 受益仅局限于患者亚组 ? 不是对药物活性的综合测量 ? 受益仅局限于患者亚组 （一）总生存期
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总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群(ITT)计算。这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据。在终点评估时不会出现偏倚。生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点，当研究能充分评价生存期时，它通常是首选终点。
总生存期应在随机对照研究中评价。对于这类时间依赖性终点（例如OS、PFS）的历史研究中的数据极少可信。历史研究中对照组和目前治疗组间除使用药物治疗不同外，其他因素的差异还包括病例的选择、影像技术或支持治疗的改善，都将导致结果出现显著差别。随机化研究通过进行直接结果的比较，可将这些差别最小化。如果药物的毒性可以接受，总生存期显著的改善可视为有临床意义，通常能支持新药的上市批准。
生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析。 （二）基于肿瘤测量的临床试验终点
在本节，将讨论几种基于肿瘤测量的临床试验终点。这些终点包括无病生存期（DFS）、客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS)和治疗失败时间（TTF）。所有时间依赖性终点的数据收集和处理均基于间接的评价、计算或估算（如肿瘤的测量）。关于无进展生存期数据收集和分析的讨论见附3。
当选择基于肿瘤测量的临床试验终点时，应针对该终点在抗肿瘤药物临床获益评价中的不确定性和偏倚进行评估。在不同的肿瘤试验中，研究者对肿瘤测量的精确性相差甚远。此外，如果肿瘤没有明确边界（例
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如恶性间皮瘤、胰腺癌和脑瘤），使用肿瘤测量方法获得的缓解率可能是不精确的。药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点作为有效性的唯一证据，那么通常应提供来自第二个试验得到的确凿证据。
如果主要研究终点是选择基于肿瘤测量的终点指标（如PFS或ORR），通常应由对研究治疗分配处于盲态的独立终点审查委员会验证该终点指标的评价（见附4）。如果试验本身未设盲时，这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特别重要。SFDA可能会抽查部分资料进行监察以核实独立终点审查委员会的审阅程序。其他关于资料收集的细节见附件1。当随机研究采用盲法（除非发生不良事件使得研究实际上已被揭盲）或者在大型随机研究中效应值是稳健的，并且敏感性分析证明未发现观察者的偏倚（尤其是针对DFS），基于肿瘤测量的终点指标评价（尤其是PFS或DFS）可不需要进行集中独立审核。
1.无病生存期
无病生存期(DFS)通常定义为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。该终点最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。如果某些疾病（例如血液肿瘤）在大部分患者化疗后达到完全缓解时，DFS也可以作为一个重要终点。尽管在大多数辅助治疗的情况下，总生存期仍然是一个传统的终点指标，但是当生存期延长而使得选择生存期为临床试验终点不现实的时候，DFS可以作为一个重要的终点指标。目前DFS已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础。无疾病生存期可以是临床获益的替代终点或者可以为临床获益提供直接证据。这
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