颅内动脉瘤相关易患基因研究进展
李 婷（综述），李晓波※（审校）
【摘 要】摘要:颅内动脉瘤（IAs）是颅内动脉壁的异常膨出，在脑血管意外引起蛛网膜下腔出血（SAH）疾病中排第三位，仅次于脑血管栓塞和高血压性脑出血。该病起病急、病程短，对身体危害大。目前研究证实，IAs成因与环境因素和遗传因素有关，并且遗传因素在IAs形成中的作用已得到共识。该文从近年IAs相关基因研究着手，对IAs与相关易患基因研究进展予以综述。 【期刊名称】医学综述 【年(卷),期】2015(000)008 【总页数】3
【关键词】关键词:颅内动脉瘤;蛛网膜下腔出血;易患基因;单核苷酸多态性 颅内动脉瘤（Intracranial aneurysms，IAs）自然发病率为2%～5%，有0.7%～1.9% 的IAs患者发生瘤体破裂，80%破裂的IAs患者引发颅脑蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）［1-3］。IAs 具有高致残 率（30%）和高 病死 率（50%）［4］。Zhang等［5］证明，中国人群中 IAs的发病率为6.2/10万，其发病率略低于欧洲人群。另外，女性更容易患IAs［6］。遗传因素在IAs中的作用已经得到共识，IAs患者家系研究发现，发生SAH的风险是散发人群的4～7倍［7］。目前，IAs基因研究主要集中在血管平滑肌细胞增殖和分化相关基因、血压调控基因和血管炎症相关基因。IAs易患基因相关研究对早期诊断和预防控制IAs起重要作用。现就近年来IAs易患基因研究现状及遗传特点予以综述。
1 IAs相关易患基因
1.1 内皮糖蛋白基因 内皮糖蛋白基因定位在常染色体9q34.11编码同型二聚体跨膜蛋白，这是一种血管内皮细胞主要糖蛋白，是转化生长因子受体β亚基的组成成分［8］。转化生长因子在血管生长和细胞分化增殖中发挥重要作用。Takenaka等［8］发现，内皮糖蛋白基因第7号内含子区，纯合子插入导致的突变与IAs有关。Joo等［9］在韩国人群中也同样验证了IAs与内皮糖蛋白基因有关联。但Peters等［10］在英国人群、Onda等［11］在日本人群中却未能验证内皮糖蛋白基因与IAs相关。最近，McColgan等［12］采用荟萃分析的2万人中也未发现内皮糖蛋白基因与IAs相关。
1.2 基质金属蛋白酶（matrix metallopeptidase，MMP）基因MMP是一种肽链内切酶，通过降低细胞外基质成分（如胶原蛋白和弹性蛋白）来调节血管重构［13］。Kim 等［14］研究发现，IAs血管壁中MMP-9基因的蛋白表达水平明显高于正常的脑动脉血管壁表达水平，提示局部组织MMP-9基因的高表达可能与IAs形成有重要关系。Pannu 等［15］ 研 究 也 同 样 验 证MMP-9基因与IAs相关性，但不支持 MMP-2基因与 IAs相关。最 近 Cheng 和 Wang［16］ 发 现，MMP-2基因和核因子KB基因在IAs血管组织中信使RNA表达量比正常脑动脉血管组织高，其在IAs形成中有协同作用。然而，有实验证明，在波兰人群中MMP-9基因1562C→T位点突变证明与 IAs无关［17］。血管壁损害诱导MMP高表达，此酶降低胶原蛋白和弹性蛋白表达水平;同时血管壁重构导致新生动脉壁变薄，在局部血流动力增加等其他相关因素共同影响下，动脉局部管壁膨出而形成 IAs［16］。
1.3 Ⅲ型胶原蛋白A1基因 Ⅲ型胶原蛋白A1基因定位在常染色体2q31位置，编码Ⅲ型胶原蛋白α1链的前体，3条α1链的前体缠绕形成有生物活性的Ⅲ型
胶原蛋白分子;同时，在中国人群发现Ⅲ型胶原蛋白基因，外显子编码区rs1800255单核苷酸多态性位点改变可引起氨基酸698位丙氨酸转变为苏氨酸（Ala698Thr），导致肽段热稳定性下降，与IAs形成有关［18］。Roder等［19］采用微阵列基因表达芯片技术，收集德国IAs患者动脉瘤血管组织样本，实验发现Ⅰ型胶原蛋白A2基因、Ⅲ型胶原蛋白A1基因、Ⅴ型胶原蛋白A2基因与IAs有关。在荷兰IAs家系研究中证实，2例女性堂姊妹患者共同存在Ⅲ型胶原蛋白A1基因缺陷，降低Ⅲ型胶原蛋白含量导致蛋白修饰改变和胶原蛋白新陈代谢功能障碍［20］，表明Ⅲ型胶原蛋白A1基因在IAs发病中起关键作用。
1.4 血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）基因 ACE基因定位在常染色体17q23.3，是肾素-血管紧张素系统中的关键酶［21］。在IAs相关研究中发现有3种基因型，即插入纯合子型 II、杂合子型 ID、缺失纯合子型 DD［22］。IAs患者的ACE基因纯合子缺失发生率明显低于正常对照组［23］，因此认为，ACE基因纯合子缺失可能在中国人群IAs发病中起到保护作用［24］。这种突变提示ACE基因可能与IAs发生、发展有着密切关系。Roks和Henning［25］研究发现，ACE基因纯合子型缺失与血流动力学和血管结构改变，引起的闭塞性血管异常有关。另外，Staalsφ等［26］在对丹麦人群的研究中发现，ACE基因单倍体变化和插入或缺失与IAs破裂之间没有相关性。
1.5 弹性蛋白基因 弹性蛋白基因定位在常染色体7q11位置，弹性蛋白基因编码弹性蛋白质，是血管壁细胞收缩延伸的关键性蛋白质［27］。7q11还定位了胶原蛋白1A2，胶原蛋白纤维Ⅰ型与胶原蛋白Ⅲ型共同占血管壁胶原蛋白质的
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