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克林霉素的合成
工艺设计
设计题目：克林霉素的合成工艺设计（十二） 组 员：徐文涛 王严磊 吕功勋 峰 颖 盟 专业班级：制药10-2班 指导老师：日升、王淮老师
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设计时间：2012.02.23-2012.03.08
克林霉素合成工艺说明书
0 前言
0.1 克林霉素简介
抗生素类药物。为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。 其结构式为
通用名称：克林霉素 英文名称：Clindamycin
英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride
汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye
中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素 CAS NO. 18323-44-9 EINECS 242-209-1 分子式 C18H33CLN2O5S
. 资料.
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分子量 424.98
适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液
化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹感染：腹膜炎、腹腔脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.
1 工艺概述
任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料，先后经过Vilsmeier试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为： Vilsmeier试剂合成
ODMF+Cl3COCOCCl3氯化/醇合成盐
NC+HClO+Cl3COCOCOHClCl
N=CEt+ClH+ DMF1,2-dichlorethane/BHT首先DMF和三光气反应合成Vilsmeier试剂，然后将得到的Vilsmeier试剂与林可霉素、1，2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。
2 工艺设计
其工艺流程框图如下：
. 资料.
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3 物料
3.1 恒算基本过程
资料查得实验具体步骤如下：
将1，2 － 二氯乙烷 （100 mL）和DMF（66ml）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（90克）溶入到二氯乙烷（250 ml）中，在 0 ～ 5 ℃ 下，将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1，2 － 二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反应0.5 h，在 0 ～ 5 ℃ 下加入盐酸林可霉素（60克），保温反应 2 h。用 2 h 自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以 3 ～ 4 h 时间围到 60 ℃ 进行回流反应，保温反应 10 h，反应液呈深黄色，TLC 检测至反应中原料点消失。将反应液用冰水缓慢降温到10℃以下，在20 ℃下缓慢滴加液体烧碱的水溶液（400 mL）直到pH = 10． 5 ～ 11． 0。在室温下继续水解2 h，然后用稀盐酸缓慢调到pH = 7 ～ 8 过夜。降温到 10 ℃ 以下，用稀盐酸调到 pH = 0． 5 ～ 1． 0，静置分层，留住水层 (上层) ，二氯乙烷层( 下层) 用 pH = 1 的酸水（100 mL）分别萃取 2 遍，合并 3 次的水层。加入二氯乙烷（200 ml），用液体烧碱的水溶液（400 mL）调 pH = 10 ～ 11，静止 2 h。上 层( 水层) 用 二氯乙烷（50 mL+50 mL）萃取分层。合并 3 次二氯乙烷层，加入纯化水（200 ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性。加无水硫酸钠（10克）干燥澄清 ，过滤，50 ℃ 下用活性炭（3克）脱色 30 min，过滤，在 70 ℃ 和 － 0．09 ～ － 0．1MPa 条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘 稠状油状物，得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯（100 mL）溶解，60 ℃ 下用活性炭（3 g）脱色 0．5 h，加入无水乙醇（150 mL），滤液加浓盐酸调 pH = 1 以 下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出白色的固体，滤饼用 乙酸乙酯（70 mL）洗白，并在 60 ℃ 下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素 用 0．7倍的水溶解醇化物，再2倍量的丙酮50 ℃下加热溶解，溶液加20倍的丙酮 ，冰箱放置过夜，析出白色结晶。 抽滤，50 ℃ 真空干燥，得到盐酸克林霉素产品。
在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。根据年产100t，一年工作250天，一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有： 最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素400kg。
设：资料上的90%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：
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整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有： 步骤 损耗/% 投料 0.1 过滤 0．5 结晶 1.0 反应釜 0.2 浓缩 0.1 挥发性 10 干燥 0.2 水收集 1.0 在我们的反应体系中，3次过滤，2次结晶，6次在反应釜中反应，1次水收集 盐酸克林霉素M=461.44 盐酸林可霉素分子量M=442.99 DMF分子量M=73.10 BTC分子量M=61.04
中间损耗百分率为：w%?0.995?0.99?0.998?0.99?0.944
326442.99?400?90%?426.68kg
461.44426.68?1000DMF用量： ?66?469.4L
60盐酸林可霉素用量：
426.68?1000?90?640.08kg三光气用量： 60426.68?1000??100?250??2489.2L1，2-二氯乙烷用量： 60 中间具体投料计算有：(各化学物按药用标准) 按实验数据比率放大有：
426.68?103放大倍数??7112
60各步反应具体情况如下： 1、氯化：
426.68?424.98?409.33kg 克林霉素 :442.99
426.68?36.45?35.11kg HCl：442.99
426.68?278.31?268.07kg 1，2-二氯乙烷：442.99
2、水解
（1）NaOH与HCl反应
HCl:挥发90%，剩余 10%?35.11?3.51kg
. 资料.
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10%NaOH用量：
3.51?40.01?3.85kg,3.85?10%?38.85kg 36.453.51?58.45?5.63kg NaCl生成量：36.45
3.51?18.02?1.73kgH2O生成量：36.48
（2）NaOH与DMF反应 DMF用量:
??0.94397g/ml,m?0.94397?469.4?442.64kg
442.64?40.01?242.30kgNaOH用量: 73.09
442.64?68.01?411.88kg甲酸钠生成量：73.09
442.64?45.08?273.01kg二甲胺：73.09
（3）调节PH值及其它
426.68?1000400?1.05??38.5?242.43?2705.96kgNaOH用量： 601000HCl密度及用量：
??1.17g/ml
2705.96?36.45?2465.19kg40.013、萃取
426.68?1000?142.23L进料量： 60426.68?1000426.68?1000NaOH:200?0.001?1.05??200?0.001??2915.65kg 6060426.68二氯乙烷:(200+2?50)?0.001??2133.40kg 60HCl:0.1?100?0.001?2?
CH3COClH3:2?474.15?948.3kg
出料量：克林霉素：424.98kg
426.68?103?10?10?3?71.11kg 干燥：NaSO460426.68?103?3?10?3?21.33kg 脱色：活性炭
60蒸馏：95%?409.33?388.86kg
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乙酸乙酯：0.902?170?10?3?426.68?1000?1090.45kg
60426.68?1000无水乙醇：?150?0.7895?10?3?842.16kg
60426.68?1000HCl：150??0.1?36.45?10?3?6.48kg
60产品
H2O：474.15x0.7?331.90kg CH3COClH3:2?474.15?948.3kg
3.2 物料平衡图
物料进出反应器的示意图如下：
进料（Kg）出料（Kg）反应器A 中间体：303 多尼培南前体：303苯甲醚： 408硝基甲烷： 4925三氯化铝： 465水： 6734总计： 12835 副产物： 264 苯甲醚： 408 硝基甲烷： 4925 三氯化铝：465 水： 6734 总计：12835进料（Kg）反 中间体： 352 甲醇： 2373 THF： 8254 水： 958.3应器B 总计：11937.3出料（Kg）多尼培南： 88副产物：264甲醇： 2373THF: 8254水：958.3 总计：11937.3 工艺过程中总物料平衡图如下：
输入 物料名称 克林霉素前体 质量/kg 303 质量组成% 前体 水 99.9 0.10 纯品量/kg 302.7 0.3 . 资料.
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苯甲醚 408 苯甲醚 水 99.7 0.30 99.8 0.20 99.5 0.50 100 406.8 1.2 4915.2 9.8 8212.7 41.3 6734 硝基甲烷 4925 硝基甲烷 水 THF 8254 THF 水 水 6734 水 甲醇 2373 甲醇 水 99.9 0.10 99.9 0.10 95.79 4.21 100 99.9 0.10 99.7 0.30 99.8 0.20 99.5 0.50 100 99.9 0.10 2370.6 2.4 464.5 0.5 23462 84.3 3.7 246 464.5 0.5 406.8 1.2 4915.2 9.8 8212.7 41.3 6734 2370.6 2.4 23462 AlCl3 465 AlCl3 水 合计 输出 克林霉素 23462 88 克林霉素 水 副产物 AlCl3 264 465 副产物 AlCl3 水 苯甲醚 408 苯甲醚 水 硝基甲烷 4925 硝基甲烷 水 THF 8254 THF 水 水 甲醇 6734 2373 水 甲醇 水 合计 部分物料的市场价格： 23462 . 资料.
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单价/(元/吨) 价格/吨 苯甲醚 16000 6528 硝基甲烷 10000 49250 THF 16500 136191 甲醇 2650 7022.5 三氯化铝 2000 930 3.3
计算反应容器
有实验数据得该反应的反应时间为2h，每天规定的产量为88kg，每批辅助操作时间为5h，已知：
克林霉素的相对分子量M=420； 克林霉素前体相对分子量M=801； 苯甲醚相对分子量M=108；
克林霉素前体和苯甲醚的投料比为1:8.6； 每小时前体用量为：
881?801??1.4kg/h
420?245每小时处理的总原料量为：
1.4?(1.4?7.6?108)?2.8kg/h 801每小时处理的原料体积为：（由于缺乏对反应物料详细组分的分析，而水在液体物料中占绝大比例，所以在此我们估算物料密度约为水的密度)
Vh?2.8?1.75m3/h 1.6故反应容积为：
VR?Vh(???')?1.75?(2?5)?12.25m3VT?VR??12.25?14.4m30.85
4 设备选型 4.1 设备选型概述
设备选型是工业设计的重要容，在各种设备的型号选择上应坚持按GMP的要求，力求质量可靠、选择合理、安全经济。
新版GMP第五章对设备的设计、选型、安装和维护作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP规，在设备选型及安装方面应注意以下几点：
（1）设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
（2）应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 （3）应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
（4）生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应
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当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
（5）应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 （6）应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。
（7）设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
（8）生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。
4.2 具体设备选型
本设计所涉及的单元操作包括：液体混合反应、液固相分离过滤、静止分层重结晶、干燥等，需要用到的主要设备包括：液体混合式反应釜、搅拌装置、过滤器、干燥器。
4.2.1 反应釜
4.2.1.a 制备中间体的反应釜（Ⅰ）
由物料恒算可知，反应釜（Ⅰ）每天的处理量为含有303Kg克林霉素前体的液体物理和其他液体共5000L～6000L的物料量，处理量较大，因此选用三台容积偏小的液-液混合反应釜。这种反应釜的特点是混合叶搅拌轮繁多，物料混合均匀，反应速度快，散热也较快等。反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支撑等部件。搅拌形式一般有锚式、浆式、涡轮式、推进式等。
本设计采用开式平盖式反应釜，公称容积1500L，实际容量1480L，夹套容量90L，电机功率7.5KW，搅拌转速80，由于本反应是在-40oC～-60oC条件下反应，需要低温，通入液氮制冷，夹套通入液氮保温，且反应釜材料为耐低温合金钢。 4.2.1.b 制备克林霉素的反应釜（Ⅱ）
由于该反应各种物料量与上反应差别不大，因此选用开式平盖式反应釜，材质为不锈钢，公称容量1500L，实际容量1480L，夹套容量90L，电机功率7.5KW，搅拌转速80，附图如下
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4.2.2 物料储槽
本工艺过程中物料储槽较多，根据物料恒算的结果，选用5个容量为5000L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢，3个容量为800L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢。 4.2.3 过滤机
本分离过程选用现阶段应用较广泛的SS系列三足过滤离心机，此种类的过滤机适用于化工、制药、食品、轻工业等行业。选用SS1500型号三足过滤离心机，转速为600r/min,工作容积360L，分离因素300W/g,外形尺寸为L*b*h 2640*1850*1100，其附图如下：
4.2.4 结晶分离器
由于本工艺过程物料量较多，用于冷却结晶的容量可选用5000L，材质为普通的不锈钢。结晶后的过滤可采用简单的真空过滤。 4.2.5 干燥器
本工艺选用现阶段较实用的气流式干燥器，该种干燥器的优点是干燥速度快、干燥强度大、自动化程度高、产品质量好、热源可选用等。
选用GQZ1000气流干燥器，蒸发量为1000Kg/h，送风温度120～650oC,出风温度65～150oC，材质为不锈钢，装机功率92KW，热源选用水蒸气。其附图如下：
5 质量监控
5.1 参考GMP规：
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第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一） 应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二） 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量 控制操作发生遗漏或差错。
第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
5.2 根据GMP规设计的质量监控方案
1、克林霉素前体中加入三氯化铝的硝基甲烷溶液过程，釜连接温度传感器，将温度控制在-60℃，滴加完毕后，反应釜搅拌过程，控制温度在-40℃。
2、加入钯碳和氯化镁过程，连接压力传感器保证500KPa的条件。
3、所加辅料（钯碳、氯化镁、甲醇等）应严格执行GMP相应原辅料标准，以减少杂质出现和不可控反应的发生。
4、在流程的最后阶段，是克林霉素产品产出阶段，严格的无菌洁净区，过滤离心机、重结晶釜、和气流干燥器都在隔离的无菌的洁净区里操作和维修以及清洗。
5、无菌洁净区里的原料试剂都要严格的医用无菌高纯度的试剂，其中包括水、冷却甲醇，水-异丙醇重结晶剂。
6、在获取最后产品时，严格遵循GMP规，避免细菌污染，产品干燥，包装，检验，运输，储存，每一步都需实现无菌化。
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盐酸克林霉素合成工艺说明书 - 图文
