武汉软件工程职业学院教案（理论教学首页）
章节名称 授课安排 教学目的 授课 时数 授课 方法 2 讲授 第八章杂环类药物的分析 授课时间 授课教具 第九周 多媒体 1、 明确杂环类药物的性质、结构特征、鉴别试验、杂质检查、含量测定方法及注意事项； 2、 掌握解析类似结构药物质量分析方法的能力。 吡啶类药物、吩噻嗪类药物、苯并二氮杂革类药物、喹诺酮类药物及咪唑类药物的分析； 教学重点 教学 难点 解析杂环类药物质量分析方法； 项目10 吡啶类药物、吩噻嗪类药物、苯并 二氮杂革类药物、喹诺酮类药物及咪唑类药物的分析 装订线杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳原子称为杂原子，一般为O、S、N等。在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。主要包括吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平；喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等；托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等；吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等；苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等。 第一节吡啶类药物 一、结构与化学性质 （1）含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平 ONHNH2NNO异烟肼(isoniazid)尼克刹米(nikesethamide)CH3H3COONHCH3NO2COOCH3CH3NCH3硝苯地平(nifedipine) （2）化学性质： （第1页）
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弱碱性：吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环pKb为8.8（水中）；尼克刹米：除了吡啶环上的N原子外，吡啶环β位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。Chp2005鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。 还原性：异烟肼吡啶环γ位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。 异烟肼与硝酸银－银镜反应 Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。 ONHNH2+AgNO3+H2ON4Ag+N2+4HNO3OOAg+NH2-NH2+HNO3NNH2-NH2+4AgNO3 缩合反应： Chp2005异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105℃干燥后，依法测定（附录Ⅵ C），熔点为228 ～231 ℃，熔融时同时分解。 ONHNH2CHOO+OCH3OH-H2O△NNHNCHNOCH3OH香草醛异烟腙（黄色结晶） 异烟肼的其他鉴别反应 与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀 ONHNH2+SeO2NOOH+N2+ Se+H2ON 主要化学性质与鉴别反应 吡啶环的特性： 二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）：在无水的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶（第2页）
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液呈紫红色。 ONHNOONaNNO2ClNO2+ClNO2NO2NNH2+NaOHNOONaHOHCHNOONaOONa+ NH2-NH2NO2NO2紫红色 二、鉴别反应 形成沉淀的反应（可与重金属盐类或苦味酸形成沉淀）： 尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生成草绿色沉淀；异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。 分解产物的鉴别反应： 异烟肼、尼克刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。 紫外吸收光谱鉴别：芳杂环在紫外光区有特征吸收 三、有关物质检查 （1）异烟肼中肼的检查 异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中降解－诱变剂和致癌物质。 1、TLC 检查方法：取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50μg）的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取供试品溶液10μl与对照溶液2μl，分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇－丙醇(3:2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15分钟后检视。在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。 2、比浊法 JP(14)采用样品中加水杨酸的乙醇溶液观察浑浊的方法－专属性差 3、差示分光光度法 肼－对-二甲氨基苯甲醛→黄色缩合物（对-二甲氨基苯甲醛连氮）465nm波长（第3页）
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有最大吸收 异烟肼－对-二甲氨基苯甲醛→缩合物（对-二甲氨基苄叉） （2）尼克刹米中有关物质的检查 无杂质对照品－高低浓度对比法 检查方法：取本品，加甲醇制成每1ml 中含40mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每1ml 中含0.4mg 和40μg的溶液，作为对照溶液(1)和(2) 。照薄层色谱法（附录Ⅴ B）试验，吸取上述三种溶液各10μl ，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿－丙醇(75:25)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深；如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。 HPLC法检查 取供试品溶液Ⅰ和对照品溶液Ⅱ各20μl，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液Ⅰ如出现与对照品溶液Ⅱ中杂质A和B相对应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液Ⅱ中杂质A和B的面积；如出现除杂质A和B以外的其他杂质峰，其峰面积不得大于对照品溶液Ⅱ中硝苯地平的峰面积；各杂质总量不得大于0.5％。供试品溶液Ⅰ中小于对照品溶液Ⅱ中硝苯地平峰面积的10％以下的杂质峰忽略不计。 第二节吩噻嗪类药物 一、结构与性质 （1）吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下： 7869S510NR4132R' R’:-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3 R:具有2～3碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物 典型药物：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸硫利达嗪等。 （第4页）
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（2）主要的化学性质 1.紫外吸收光谱特性 硫氮杂蒽母核为共轭三环的π系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm、254nm、300nm，最强多在254nm附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。 当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。 2.红外吸收光谱特性 由于取代基R和R’的不同，具有不同的红外光谱，已被药典用于不同品种的鉴别。 3.主要的化学性质 易氧化呈色： 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，不同的氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色，可用于鉴别。 金属离子络合呈色： 未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物，而氧化产物亚砜、砜则不能，可用于鉴别和含有测定，具有专属性。 与钯离子络合显色： 鉴别方法：取本品约50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，既有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。 分解产物反应（如癸氟奋乃静等含氟有机药物）： 鉴别方法：取本品15～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600 ℃炽灼15～20分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液(1→2)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。 4.特殊杂质检查 检查方法:(TLC) 取本品，加二氯甲烷制成每1ml中含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加二氯甲烷稀释成每1ml中含0.15mg和0.05mg的溶液，作为对照溶液(1)和(2)。照薄层色谱法（附录Ⅴ B）试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同（第5页）
14《药物分析》第八章(2课时)
