项目名称: 短链核酸在甲状腺癌早期诊断和术后靶向治疗中的应用
一、提名意见
提名意见： 该项目完成人在甲状腺癌发生发展的分子机制层面做出一系列深入研究，具有重大意义，并且有很多的成果积累。该项目拥有完整的团队结构，实验室仪器设备完善先进，活跃于临床与实验室之间，拥有具有个人特色的研究平台。 该项目在“Axl作为核心分子在甲状腺癌发生和恶性生物学行为中的作用及机制”方面做了重要探索，在“Axl研究向临床转化”以及“系列短链核酸与甲状腺癌发生发展分子机制”方面做了深入研究。这些成果具有一定的科学性和创新价值，反映该项目在“甲状腺癌核酸分子机制”领域取得较好的学术研究成果，具有创新潜力和创新思维，主持了多项自然基金项目，发表第一作者以及通讯作者SCI论著16篇，引用次数较高。拟申请项目具有重大科学意义以及重要实际应用价值并有明显创新性。遂予以推荐提名。 提名该项目为国家科学技术进步奖 三 等奖。 二、项目简介
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甲状腺癌是当今我国最常见的内分泌系统恶性肿瘤。当前我国甲状腺癌总发病率为10.16/10万，并呈逐年上升趋势，居恶性肿瘤发病率第5位。据国内外报道，部分甲状腺癌患者虽经手术及放射性碘治疗，但仍存在约30%的病患术后出现肿瘤复发，严重影响生活质量甚至危及生命。因此，甲状腺癌作为我国常见恶性肿瘤，积极寻找早期诊断指标和有效的分子防治靶点，控制甲状腺癌的恶性肿瘤生物学行为对改善患者预后、提高患者生活质量意义重大。
2010年以来，本课题组通过系列实验研究结合临床验证探索甲状腺癌的发生机制。在“国家自然科学基金专项基金项目”等项目的支持下，课题组6年来联合攻关，发现了基于短链核酸调控Axl蛋白可以促进肿瘤干细胞的“干”性潜能并阐明了短链核酸借助调控Axl对甲状腺癌肿瘤干细胞的干预机制，最后将基础过渡到临床，在临床标本上得到验证。为甲状腺癌的临床靶向干预、防治提供重要理论基础。取得如下创新：
1. 首次详细阐述Axl作为核心分子在甲状腺癌发生和恶性生物学行为中的作用及机制。率先阐明在人甲状腺癌细胞系TPC-1, FTC-133, TT, SW579中，Axl高表达细胞系与对照细胞CD133+的“干性”潜能方面（增殖、侵袭、迁移、粘附、耐药以及成瘤性）对比明显增强。检测EMT和β-catenin通路上的相关蛋白水平改变。找到Axl下游信号通路进一步阐明甲状腺癌发生发展分子机制。
2. 针甲状腺癌发生的Axl分子机制水平研究向临床的转化应用；收集新鲜的术后甲状腺癌标本200例。分离原代肿瘤细胞，应用流式细胞方法检测组织内CD133+细胞。应用免疫沉淀方法收集细胞中的Axl蛋白，电泳、转膜后孵育。检测Axl蛋白表达平与甲状腺癌干细胞比例的相关性。并且向辽宁省本地区甲状腺癌的医疗水平的提高，具有重要的临床应用价值，及广阔应用前景。
3. 基于Axl在甲状腺癌中的重要作用，我们通过系列实验证明短链核酸如siRNA和miRNA可借助对Axl的调控干预甲状腺癌的发生发展。通过对疑诊患者血清miRNA（如miRNA-125a）的检测积极展开血清标志物研究。利用体内、体外实验平台对甲状腺癌术后miRNA靶向干预进行充分验证，结果证明基于短链核酸的甲状腺癌的靶向治疗使甲状腺癌患者获得了良好的疗效，大大提高了患者的预后生活质量。
6年来，发表SCI论文17篇，累积影响因子62.02分，被、等人引用、次。举办学术会议30余次，培训班5次。成果在十余家医疗机构推广，每年治疗分析、、余例。获得辽宁省科学技术二等奖、辽宁省医学科技三等奖及辽宁省自然科学学术成果奖二等奖等奖项。近年来培养硕士研究生20余名，其中11名获得研究生国家奖学金。
三、客观评价
（限2页。围绕科技创新点的创新性、先进性、应用效果和对行业科技进步的作用，做出客观、真实、准确评价。填写的评价意见要有客观依据，主要包括与国内外相关技术的比较，国家相关部门正式作出的技术检测报告、验收意见、鉴定结论，国内外重要科技奖励，国内外同行在重要学术刊物、学术专著和重要国际学术会议公开发表的学术性评价意见等，可在附件中提供证明材料。非公开资料（如私人信函等）不能作为评价依据。）
甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，也是目前发病率增长最快的实体肿瘤。据2017年国家癌症中心统计，当前我国甲状腺癌总发病率为10.16/10万，呈逐年上升趋势；其中女性甲状腺癌发病率高达15.6/10万，居恶性肿瘤发病率第5位。尽管多数分化型甲状腺癌呈惰性病程，经规范化治疗预后良好。但部分患者也具有显著的恶性生物学行为，如不有效干预往往引起腺外侵犯、区域淋巴结转移甚至远处转移；尤其对于年轻患者早期的腺外侵犯和区域淋巴结转移更为常见。除此之外，部分分化型甲状腺癌在疾病演变过程中发生失分化，其病理特征逐渐转变倾向于甲状腺未分化癌，恶性程度极高。因此，甲状腺癌作为我国常见恶性肿瘤，积极寻找有效的分子防治靶点，控制其恶性肿瘤生物学行为对改善患者预后、提高患者生活质量意义重大。
本项应用基于提名者前期研究，充分论证了Axl参与甲状腺癌发生各个环节如细胞增殖、迁移、侵袭、上皮间质转化、肿瘤“干”性、化疗敏感性及多药耐药机制息息相关。今年间提名者研究组针对甲状腺癌的发生发展机制研究已逐步形成特色，初步奠定了Axl在甲状腺癌发生发展中的重要地位。短链核酸是近年来逐步揭示的稳定而可靠的基因调控机制。通过利用siRNA进行Axl特异性干扰，可进一步明确Axl调控甲状腺癌发生的作用。miRNA是一类长度在18-22核苷酸的短链核酸，其具有强大的基因调控潜能。由于现阶段siRNA的体内给药尚无明确的靶向性Axl调控机制，故利用特殊修饰的miRNA体内给药，利用其较好的核酸酶抗性和高亲和性、特异性以调控Axl进而控制甲状腺癌的发生发展具有重要意
义。另外miRNA同样是一类外周分泌型短链核酸。利用对疑诊甲状腺癌患者外周血miRNA丰度检测，可初步明确甲状腺癌的发生风险和恶性程度。在此方面提名者已进行了较为充分研究，发表高质量SCI收录论文多篇，具有较好的先进性和可行性。对完善甲状腺癌患者术前早期诊断和术后随访奠定了基础。
[1] 该研究组一直关注国内外普通外科恶性肿瘤研究前沿，有较好的甲状腺癌、基础研究背
景，在国内外本领域有一定影响力。申请人作为第一作者或通讯作者发表SCI论文17篇，其中多篇发表在肿瘤、细胞生物、分子生物学权威杂志如Molecular & Cellular Proteomics，IF: 6.564；Cell Death & Disease，IF: 5.965，Oncotarget，IF: 5.165；International Journal of Biochemistry & Cell Biology，IF：4.152；Cancer Science，IF：3.974等。其中大部分研究与本项目关系密切，如非编码RNA在肿瘤发生中的调控作用和唾液酸化修饰、岩藻糖基化修饰在恶性肿瘤中的作用及机制。在国家自然科学基金专项基金项目（81250025，Axl受体糖基化在肝癌淋巴道转移中作用的调控机制及其表达的临床意义，主持）资助下获得辽宁省科学技术二等奖、辽宁省医学科技三等奖及辽宁省自然科学学术成果奖二等奖等奖项。近年来培养硕士研究生20余名，其中11名获得研究生国家奖学金。申请人现任中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会委员；中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会委员；中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会神经监测学组委员；辽宁省抗癌协会甲状腺癌专业委员会副主任委员；辽宁省医学会外科分会甲状腺学组副组长；中华医学会大连普外科分会委员兼秘书。
（2）获得相关奖励
1）近5年来以研究生导师身份指导多名研究生获国家奖学金：徐景超、任栋梁、李延言、苗小龙、孙明明、马蔚、李吉、马金辉、龚艳鑫、邱静丹、李向南。 2） 赵永福，孙丽，王彦。Axl受体糖基化在肝癌淋巴道转移中作用的调控机制及其表达的临床意义。辽宁医学科技奖，三等奖。2015. 08；
3） 赵作伟，李曼，刘惠，赵永福，李宁，张弦，李英华，张丽娜，高济越. 高危人群早期乳腺癌诊断治疗及预后评价新系统的建立，辽宁省科学技术奖，二等奖，2014. 11；
4） 赵永福，马振海，孟岩，任金帅，王立明. COL8A1在肝癌淋巴道转移中 作用
的研究，大连市科学技术奖励，三等奖，2013. 11；
5） 赵永福. Axl glycosylation mediates tumor cell proliferation,invasion and lymphatic metastasis in murine hepatocellular carcinoma.辽宁省自然科学学术成果奖，二等奖, 2013.08.02.
四、推广应用情况
主要应用单位情况表 应用单位名称 中国医科大学附属第一医院 大连大学附属中山医院 应用技术 甲状腺癌患者外周血miRNAs表达对肿瘤早期诊断的作用 甲状腺癌外周血miRNA表达丰度检测 应用起止时间 2015年1月至今 联系电话 024-961200 应用情况 目前已成熟应用 2015年1月至今 0411-62893000 目前已成熟应用 大连市中心医院 甲状腺癌患者外周血MiRNA测定 2015年1月至今 0411-84440555 目前已成熟应用
项目名称大连医科大学附属第二医院
