抗菌药和抗真菌药
( Antimicrobial and Antifungal Agents
基本要求
)
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
( Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists
)
磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到 作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明， 开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副 作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。
目前临床上使用频率对高的磺胺药物是 磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) 和 磺胺甲恶唑 ( Sulfamethoxazol )，关于其作用机理为磺胺类药物能 与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(
PABA产生竞争性拮抗，干扰了
细菌的酶系统 PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生 长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。
PABA在二氢叶酸
合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯 与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下 还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和 PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取 代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二 氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶
F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、
嘧啶碱基的合成提供一个碳单 位。人体
作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺 胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦 叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本 机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本
代谢 物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基 本代谢物的被利用， 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子， 导致致死合成( Lethal Synthesis )，从而影响细胞的生长。抗代谢物 的设计多采用生物电子等排原理
( Bioisosterism )。代谢拮抗概念已 广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。
甲氧苄啶( Trimethoprim )是在研究 5- 取代苄基 -2 ，4-二氨基嘧 啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对 革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可 逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻， 影响辅酶F的形成，从而影响微生物 DNA RNA及蛋白质的合成，使其
生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断， 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍， 同时， 使对细菌的耐药性减少。 甲氧苄氨嘧啶的 4- 位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。
通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结 构关系：
1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均 无抑菌
作用。
2. 苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作 用降低
或完全失去抗菌活性。
3. 以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情 况下均使抗菌作
用基本减弱。
4. 磺酰氨基 N1- 单取代物都使抗菌活性增强，
菌作用有明显的增加，但
特别是杂环取代使抑
N1， N1- 双取代物一般丧失活性。
5. N- 氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留 抗菌活性。
6. N1-, N4-均被取代时，若在体内
物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶
N4-氨基可被释放，仍有
N1-取代
第二节 喹诺酮类抗菌药 ( Quinolone Antimicrobial Agents
)
喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。 1962 年发现具有新的结构类型的抗菌药 ------------------- 萘啶酸(Nalidixic acid )到
今天已经开发出数十种喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用可与优良 的半合成头孢菌素媲美。
喹诺酮类药物的发展一般被认为分为三代：
第一代是以 Nalidixic acid 、吡咯酸( Piromidic acid )为代表 的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用 时间短，中枢副作用较大，现已少用 。
第二代是以 西诺沙星( Cinoxacin )和吡哌酸( Pipemidic Acid ) 为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内 较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。特别 是 Pipemidic Acid 由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团， 使得整个分 子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加，这主要归于哌嗪基 团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对 的亲合力。现已证实喹诺酮类药物作用的靶点为 称回旋酶。
第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的 6 位引入氟原子，使得此类 药物具有良好的
DNA促旋酶
DNA拓扑异构酶H又
组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况 均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、 军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的 革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌 药 物 ， 其 发 展 速 度 极 快 。 较 为 有 代 表 性 的 药 物 有 诺 氟 沙 星 ( Norfloxacin )、环丙沙星( Ciprofloxacin
)、依诺沙星 ( Enoxacin )、
培 氟 沙 星 ( Pefloxacin )、 氧 氟 沙 星 (Ofloxacin) 、 洛 美 沙 星
(Lomefloxacin) 、氟洛沙星 (Fleroxacin) 、妥舒沙星 (Tosufloxacin) 、
斯帕沙星(Sparfloxacin) 、左氟沙星(Levofloxacin) 、妥美沙星 (Tomefloxacin) 、 巴罗沙星 (Balofloxacin)
喹诺酮类药物的构效关系：
1. N-1 位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯 基、氟乙基抗菌
活性最好。 N-1 位若为脂环烃取代时，其抗菌 作用最好的取代基为环丙基、 而且其抗菌活性大于乙基衍生物。
N-1 由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环 丙基取代最佳，
若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革 兰氏阳性菌活性较强。
2. 8位上的取代基可以为 H、Cl、NQ、NH、F,其中以氟为最佳，
若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为
甲基>H>甲氧基 >乙基〉乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时， 产生光学异构体，以（S）异构体作用最强。
3. 2 位上引入取代基后活性减弱或消失 .
4. 3位羧基和4位酮基为此类药物与 DNA回旋酶结合产生药效必 不可缺少的部
分,将酮基被硫酮基或亚胺基取代及 3 位羧基被 其它含有酸性基团替代时,活性均消失。
5. 在 5 位取代基中,以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。
6. 6位对活性的贡献顺序为 F>Cl>CN> Nhl> H,6位氟的引入可使 其与DAN回
旋酶的结合力增加 2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性 增加 1~70 倍。
抗菌药和抗真菌药
