肝硬化门脉高压症并发血栓形成机制和治疗研究进展*
张 瑞 综述，王 剑，陈世耀 审校
【摘 要】【摘要】 肝硬化门脉高压症并发血栓是临床研究实践过程中面临的难题。本文通过对其形成机制和治疗相关研究进展进行总结，重点介绍了近年来国内外关于肝硬化门脉高压并发门脉血栓发生机制和治疗进展。目前认识的主要发生机制包括肝星状细胞的活性、内皮细胞的功能、机体促凝血和凝血抑制失衡等，治疗措施包括低分子肝素等抗凝治疗、β受体阻滞剂和其他药物，如辛伐他汀、利福昔明和益生菌等联合应用以降低门脉压力治疗、提高一氧化氮合成酶磷酸化水平和针对线粒体的抗氧化治疗等措施。 【期刊名称】《实用肝脏病杂志》 【年(卷),期】2024(022)006 【总页数】4
【关键词】【关键词】 门脉高压；门脉血栓；发病机制；治疗 ·综述·
*基金项目：上海市科学技术委员会创新科技项目（编号：15411950501/15411950507）；上海市科学技术委员会科研计划项目（编号：17140902700）
门脉高压症（portal hypertension，PH）是肝硬化的主要并发症之一，是由门静脉系统压力升高引起的一系列临床表现，如食管胃底静脉曲张、腹水、肝性脑病等。门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）是指发生于门静脉管腔及其肝内左右分支甚至延伸到脾静脉和肠系膜上静脉的血栓，可造成管腔的完全或部分的血流阻塞。起初门脉血栓可经建立侧支循环，暂无临床症状，
但随着血栓的进展，可出现肝衰竭、便血、肠梗阻、肠缺血坏死及一系列与门脉高压相关的并发症，威胁患者生命。同时，门脉高压症也是导致肝硬化患者出现门脉血栓的危险因素。因此，早期积极地降低门脉压力和抗凝治疗尤为重要。本文主要从基础和临床方面对近几年来在肝硬化门脉高压症并发血栓患者的抗凝及降低门脉压力的发生机制和治疗现状作一总结介绍。
1 门脉高压的形成机制和药物治疗
1.1 门脉高压的形成机制 肝内血管抵抗是门脉高压进展的原发因素，主要是由纤维和疤痕形成导致的结构重建和由肝星状细胞、内皮细胞功能异常导致的功能改变引起[1，2]。激活的肝星状细胞在提高肝内血管张力及合成过量的细胞外基质蛋白中扮演着至关重要的作用，可使肝内血管抵抗提高导致门脉高压[3]。eNOS活性降低所引起的NO利用率不充分、NO信号通路受阻会导致内皮细胞功能异常、肝窦血管内皮细胞收缩性增强和肝内血管抵抗提高，引起肝内血管抵抗[4]。血管生成是肝硬化门脉高压重要的病理生理特征之一。我们课题组发现过表达KLF2可经ERK1/2信号通路抑制肝窦血管内皮细胞增殖、侵袭及成管实验进而抑制血管生成，改善门脉高压[5]。因此，改善肝内血管抵抗这一病理生理水平对降低肝硬化门脉高压的治疗是一个潜在的治疗手段，主要包括：1.经提高NO的利用率来改善内皮细胞的功能以纠正肝脏结构异常即纤维形成和血管堵塞；2.抑制内源性血管收缩；3.去活化肝星状细胞，降低收缩性和胞外基质的分泌。
1.2 降低门脉压力基础实验进展 目前，非选择性β受体阻滞剂是治疗门脉高压的标准治疗方式，尽管应用广泛，但仅有30%-50%的患者能获得血流动力学的改变，且不适用于晚期肝硬化伴顽固性腹水和自发性细菌性腹膜炎的患者[6-
9]。因此，近年来一系列针对改善肝内血管抵抗的研究陆续被报道。Mahnoush S Shafiei et al发现应用ILK抑制剂QLT-0267或者敲低ILK可抑制肝窦内皮细胞eNOS的表达和NO的合成，相反，Rho的激活会导致eNOS基因和蛋白水平的下降，抑制Rho会引起eNOS磷酸化水平提高，因此抑制Rho对门脉高压的治疗可能有益[10]。一文献报道FXR兴奋剂PX20606（10 mg/kg）治疗14周，可显著降低CCL4诱导的肝硬化大鼠的门脉压力（15.2±0.5 vs 11.8±0.4 mmHg，P=0.001），显著诱导肝窦血管内皮细胞舒张即上调eNOS，降低血管假性血友病因子（vWF）、血管内皮生长因子(VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）和血管生成素的表达[11]。肝硬化患者活性氧（ROS）增加，且线粒体是产生ROS的主要来源，因此针对线粒体的抗氧化治疗可改善门脉高压，CCL4和硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝硬化大鼠给予抗氧化剂米托蒽醌（5 mg·kg-1·d-1）2周后发现可去激活肝星状细胞的活性即α-SMA、collagen-1、desmin表达下降、改善内皮细胞的功能并降低门脉压力（13.6±2.9 mmHg vs 10.8±1.703 mmHg，P=0.03）[12]。Zheng et al发现给予CCL4诱导的肝硬化大鼠环氧化物水解酶（sEH）的抑制剂苯酸（1mg/kg、一天一次、持续4周）可提高表氧化二十碳三烯酸/二羟二十碳三烯酸 （EETs/DHETs）的比例（95.123±18.312 vs 30.165±14.951），降低门脉压力（16.1±1.5 vs 13.0±1.8 mmHg；P＜0.01；平均降低19.3%），降低肝星状细胞的活性（降低α-SMA和胶原蛋白（collagen）（28.3±7.7%vs 13.5±3.5%）的表达，改善内皮细胞的功能[13]。Jonel Trebicka et al在对经胆管结扎引起继发性胆汁性肝硬化大鼠行阿伐他汀（每天15 mg/kg，持续7天）治疗后发现RhoA/Rho激酶信号通路被抑制、NO/PKG信号通路被激活
[14]。对肝硬化门脉高压大鼠行四氢生物蝶呤（BH4）治疗，发现可显著降低门脉压力（13.9±0.8 vs 11.1±0.4 mmHg；P=0.014）（平均降低 21.2%）[15]。在一实验模型中，发现JAK2抑制剂AG490可抑制JAK2/ARHGEF1/ROCK的表达、抑制肝星状细胞的活性，降低肝纤维化、降低门脉压力[16]。对CCL4或者胆总管结扎诱导的肝硬化大鼠给予前列腺素-内过氧化物受体（TP）的拮抗剂特鲁曲班（30 mg/kg/day）治疗2周，发现内皮细胞功能得到改善、Rho激酶活性降低、肝纤维化和α-SMA的表达降低，eNOS信号通路激活、门脉压力降低（14.5±1.4 mmHg vs 11.9±2.8 mmHg；P=0.035）[17]。
1.3 降低门脉压力临床研究进展 在一前瞻性随机多中心实验中，将59例肝硬化伴门脉高压的患者随机分为辛伐他汀组（20 mg/kg，在第15天时剂量提高到40 mg/kg）和对照组，并根据患者是否服用β受体阻滞剂进行亚组分析，治疗1个月后发现辛伐他汀能有效降低门静脉压力（联合β受体阻滞剂（-11.0%；P=0.033）、不联合 β 受体阻滞剂（-5.9%；P=0.013）、改善肝功能[18]。目前众多研究报道肝硬化患者会发生消化道菌群的改变，细菌的过度生长可能会释放内毒素和促炎因子，进而促进内皮素和环氧合酶（COX）的释放，Yoo Li Lim et al将64例肝硬化门脉高压的患者随机分为胃肠道选择性广谱抗生素利福昔明联合普萘洛尔组和单纯的普萘洛尔组，发现联合疗法更能降低门脉压力（单一治疗组，17.00±3.86到13.52±4.06 mm Hg，P＜0.001；联合治疗组，17.00±3.46 到11.19±4.71 mm Hg，P=0.016）、细菌异位相关标志物水平显著下降（脂多糖，P=0.005；脂多糖结合蛋白，P=0.005；白介素6，P=0.005；肿瘤坏死因子 -α，P=0.047）[19]。益生菌被报道可改变肠道菌群，
减少内毒素的产生，进而改变肝硬化患者的的门脉血流动力学，一随机对照实验发现口服益生菌联合普莱洛尔在降低门脉压力效果更佳（2.1±2.7 vs 3.7±3.4，P＜0.001，外周血和肝静脉血中的肿瘤坏死因子-α显著降低（P＜0.05）[20]。
2 门脉血栓的形成机制和抗凝治疗
2.1 门脉血栓的形成机制及抗凝药物的作用机制 肝硬化的患者血液处于高凝状态，高凝状态使肝脏微循环内产生血栓而加重肝纤维化。同样，肝星状细胞和血管内皮细胞在肝硬化门脉血栓的形成中起着至关重要的作用。除此之外，肝硬化病人血液中血小板、凝血抑制因子（蛋白C、蛋白S、蛋白Z、抗凝血酶a2巨球蛋白、肝素辅助因子II、血纤维蛋白原、抗凝血酶III、白蛋白水平）降低，因子VIII和vWF水平升高，因子V和凝血酶原基因突变所致凝血和凝血抑制失衡也可导致门脉系统血栓形成[21，22]。
目前各种治疗措施（如药物治疗、介入、手术）均应用于治疗肝硬化门脉血栓，但至今仍无标准的治疗手段。抗凝治疗是门脉血栓的主要治疗方式，抗凝治疗可使血栓再通率达70%～80%，目的主要是预防血栓复发、阻止血栓进展、促进血管再通，减少门脉高压相关的并发症。但在肝硬化门脉血栓的患者中，由于伴发的凝血功能紊乱，有出血风险，因此具体的抗凝治疗相对复杂并受到很大的争议[23-25]。目前市场上抗凝药物多种多样，治疗的安全性是选择的关键所在，主要包括肝素（普通肝素、低分子肝素、磺达肝素）、维生素K拮抗剂（华法林）、新型口服抗凝剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）。其中，低分子肝素（LMWH），主要是经上调NO水平、提高抗凝血酶-III活性、抑制凝血因子IIa、Xa来阻止肝硬化门脉血栓形成，使用时相对安全不需监测活化部分
肝硬化门脉高压症并发血栓形成机制和治疗研究进展
