体的抗出血能力；铜蓝蛋白具抗氧化损伤的能力等；
④结合、运输功能。结合珠蛋白，铜蓝蛋白，血红素结合蛋白等可与相应的物质结合，避免过多的游离Cu2+、血红素等对机体的危害，并可调节它们的体内代谢过程和生理功能。
第十章 缺血-再灌注损伤
缺血-再灌注损伤：恢复血液再灌注后，部分患者细胞功能代谢障碍及结构破坏反而加重，因而将这种血液再灌注使缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血-再灌注损伤。
氧反常：实验研究发现，用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重。
钙反常：预先用无钙溶液灌注大鼠心脏2分钟，再用含钙溶液进行灌注时，心肌细胞酶释放增加、肌纤维过渡收缩及心肌电信号异常，称为钙反常。
pH反常：缺血引起的代谢性酸中毒造成细胞功能及代谢紊乱，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重细胞损伤，这称为pH反常。
缺血-再灌注损伤的原因及条件
一、原因：凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能成为缺血-再灌注损伤的发病原因。
二、条件：1、缺血时间：过短与过长都不易发生再灌注损伤。2、侧支循环：缺血后侧支循环容易形成者，不易发生再灌注损伤。3、需氧程度：对氧需求高的器官，如心、脑等，易发生再灌注损伤。4、再灌注条件：低压、低温（25度），低pH，低钠，低钙液灌流，可使心肌再灌注损伤减轻、心功能迅速恢复。
★缺血-再灌注损伤的发生机制
与氧自由基生成、钙超载和白细胞激活有关。 缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制
◆1、黄嘌呤氧化酶途径：黄嘌呤氧化酶及其前身黄嘌呤脱氢酶主要存在于毛细血管内皮细胞内。
组织缺氧时，黄嘌呤脱氢酶在Ca2+依赖的蛋白水解酶的存在下，转变为黄嘌呤氧化酶。黄嘌呤氧化酶在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，释放出大量电子，生成大量自由基（超氧阴离子和H2O2。H2O2经过反应转变成活性更强的OH·。ATP不能用来释放能量----变为次黄嘌呤 2、中性粒细胞：中性粒细胞在吞噬活动增加时耗氧量增加，其摄入O2的大部分在NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化下，接受电子形成氧自由基，杀灭病原微生物。
呼吸爆发：再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发或氧爆发，造成细胞损伤。
3、线粒体：再灌注时，线粒体氧化磷酸化功能障碍，损伤的电子传递链成为氧自由基的重要来源。
自由基的损伤作用
1、膜脂质过氧化增强：
膜损伤是自由基损伤细胞的早期表现。
自由基对磷脂膜的损伤作用主要表现--与膜内多价不饱和脂肪酸作用，形成脂质自由基和过氧化物，造成损害。膜脂质过氧化的主要损害表现：
（1）破坏膜的正常结构：使膜不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，细胞外Ca2+内流增加 （2）间接抑制膜蛋白功能：使脂质之间形成交联和聚合，间接抑制膜蛋白功能，导致胞浆Na+，Ca2+浓度升高，造成细胞肿胀和钙超载。还可以影响细胞信号转导。
（3）促进自由基及其他生物活性物质生成：激活磷脂酶C、D，进一步分解膜磷脂，催化花生四烯酸代谢反应，并形成多种生物活性物质—前列腺素等 （4）减少ATP生成。损伤线粒体。
2、抑制蛋白质功能：自由基使蛋白和酶的巯基氧化，形成二硫键。血中氧化性谷胱甘肽含量升高，是氧自由基攻击蛋白质巯基的代谢标志。
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3、破坏核酸及染色体：80%是由OH·所致。
◆钙超载 钙超载：各种原因引起的细胞内含钙量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。 细胞内钙超载的机制：
钙超载主要发生在再灌注期，且主要原因是由于钙内流增加，而不是钙外流减少。
1、Na+/Ca2+交换异常：缺血-再灌注损伤和钙反常时，Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强，成为Ca2+进入细胞内的主要途径。 （1）细胞内Na+升高可直接激活Na+/Ca2+交换蛋白（这是再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白的主要因素）； （2）细胞内H+升高间接激活Na+/Ca2+交换蛋白（高H+首先激活Na+/H+交换蛋白）；
（3）蛋白激酶C（PKC）活化间接激活Na+/Ca2+交换蛋白。缺血-再灌注损伤时，内源性儿茶酚胺释放增加，α1肾上腺素能受体激活G蛋白-磷脂酶C介导的信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成IP3和DG。IP3促进细胞内Ca2+释放，DG经激活PKC促进Na+/H+交换，进而增加Na+/Ca2+交换蛋白，使胞浆内Ca2+浓度升高。β肾上腺素能受体兴奋通过激活L型钙通道，引起钙超载。 2、生物膜损伤：细胞膜损伤—膜通透性增加；线粒体及肌浆网膜损伤。
引起再灌注损伤的机制
1、线粒体功能障碍：线粒体过多摄入Ca2+，增加ATP消耗，同时Ca2+与含磷酸根的化合物结合，形成不溶性磷酸钙，干扰氧化磷酸化，使ATP生成减少。 2、激活多种酶：促进膜磷脂分解等。
3、再灌注性心律失常：通过Na+/Ca2+交换形成一过性内向电流，在心肌动作电位后形成延迟后除极。 4、促进氧自由基生成。细胞内Ca2+增加，增强了黄嘌呤氧化酶活性。 5、肌原纤维过度收缩。
白细胞的作用 无复流现象：心肌局部缺血一段时间后，恢复血流时，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流。中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放是引起微血管床及血液流变学改变和产生无复流现象的病理生理学基础。 白细胞激活
白细胞激活的主要机制：
1、再灌注损伤，大量趋化因子，吸引中性粒细胞聚集于缺血区的血管内。 2、再灌注期，激活的中性粒细胞也释放具有趋化作用的炎性介质，如白介素等。
3、再灌注期：中性粒细胞和血管内皮细胞表达黏附分子增加。黏附分子指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一大类分子的总称。如整合素、选择素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等。
中性粒细胞介导的再灌注损伤
1、微血管损伤：
（1）白细胞黏附--微血管血流阻塞 （2）血管内皮细胞肿胀--微血管狭窄
（3）自由基损伤和中性粒细胞黏附—微血管通透性增加。 2、细胞损伤：大量致炎物质的释放。
心脏缺血-再灌注损伤的变化
再灌注性心律失常：其中以室性心律失常，特别是室性心动过速和室颤最常见。 心肌舒缩功能降低：心输出量减少，LVEDP升高。
心肌顿抑：心肌并未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已经恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。
心肌顿抑发生的机制主要是自由基爆发生成和钙超载，另外与ATP减少和Ca2+敏感性增高也有关。 ① 自由基与膜磷脂、蛋白质、核酸等发生过氧化反应，破坏心肌细胞胞浆和膜蛋白的功能，造成细胞内
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外离子分布异常，心肌舒缩功能降低；
② 自由基与钙超载均可损伤线粒体膜，使线粒体功能障碍，ATP生成减少，心肌能量代谢障碍； ③ 钙超载和自由基直接损伤收缩蛋白，甚至引起心肌纤维断裂，抑制心肌收缩功能；
④ 自由基破坏肌浆网膜，抑制钙泵活性，引起钙超载和心肌舒缩功能障碍。钙超载与自由基互为因果，
进一步抑制心肌功能。
心肌代谢变化：ATP等高能磷酸化合物含量降低，AMP、腺苷等降解产物增加。氧化型谷胱甘肽含量进行性增加，还原型谷胱甘肽含量减少，提示再灌注时活性氧产生增多。 心肌超微结构的变化：出现各种损害。 脑缺血再灌注损伤的变化
细胞代谢变化：乳酸明显增加。缺血期cAMP含量增加，而cGMP含量减少。再灌注后脑内cAMP进一步增加，cGMP进一步下降，提示缺血再灌注时脂质过氧化反应增强。 组织学变化：脑水肿及脑细胞坏死。
其他组织器官：的损害严重肠缺血-再灌注损伤的特征是粘膜损伤。肾：血清肌酐明显增高，表明肾功能严重受损。以急性肾小管坏死最为严重。
防治缺血-再灌注损伤的病理生理学基础 一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件
低压、低流、低温、低pH、低钠及低钙液灌注可减轻损伤。 二、改善缺血组织代谢：外源性ATP，细胞色素C。 三、清除自由基 （一）低分子清除剂
1、存在于细胞脂质部分的自由基清除剂：维生素E和维生素A。 维生素E能还原超氧阴离子和单线态氧、脂质自由基等。 维生素A是单线态氧的有效清除剂并能抑制脂质过氧化。
2、存在于细胞内外水相中的自由基清除剂：半胱氨酸、维生素C，还原型谷胱甘肽和NADPH等。 （二）酶性清除剂：
1、过氧化氢酶（CAT）及过氧化物酶：细胞内，清除H2O2
2、超氧化物歧化酶（SOD）：金属蛋白，歧化超氧阴离子生成H2O2。SOD作用的重要意义在于清除H2O2和OH·的前身超氧阴离子，从而保护细胞不受毒性自由基的损伤。OH·清除剂：二甲基亚砜。 四、减轻钙超负荷：钙拮抗剂的使用。
第十一章 休克
休克：休克是多病因、多发病环节、有多种体液因子参与，以机体循环系统功能紊乱，尤其是微循环功能障碍为主要特征，并可能导致器官功能衰竭等严重后果的复杂的全身调节紊乱性病理过程。
有效循环血量：是指单位时间通过心血管系统进行循环的血量，但不包括贮存于肝、脾和淋巴血窦中或停滞在毛细血管中的血量。 其依赖于：①充足的血量；②有效的心排出量；③良好的周围血管张力
病因: 失血与失液, 烧伤, 创伤, 感染, 过敏, 神经刺激, 心脏和大血管病变.
所有休克共同的环节：血容量减少、血管床容积增大、心输出量急剧降低，从而导致有效循环血量
锐减，组织灌注量减少。
按休克的始动发病学环节分类:
1.低血容量性休克：血容量减少，常见于失血，失液，烧伤。三低一高：中心静脉压，心排出量，动脉血压降低，总外周阻力增高。
2.心源性休克：心脏泵血功能衰竭，心输出量急剧减少，有效循环血量下降。有心肌源性： 心梗，心肌病等。非心肌源性： 急性心脏压塞 心脏射血受阻
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3.分布异常性休克：见于感染性、过敏性和神经源性休克。血管床容积增大， 炎症或过敏引起的内脏小血管扩张，血液淤滞，有效循环血量减少。
按血液动力学特点分类
1.高排-低阻型休克：心输出量增高，总外周阻力降低，血压稍降低，脉压差增大，皮肤血管扩张，皮温高，又称暖休克 2.低排-高阻型休克：心输出量降低，总外周阻力增高，血压稍降低，脉压差增大，皮肤血管扩张，皮温低，又称冷休克 3.低排-低阻型休克：心输出量降低，总外周阻力降低，血压降低
★休克的发展过程
休克I期（微循环缺血性缺氧期）
1.微循环的改变：少灌少流，灌少于流（微循环小血管持续收缩 毛细血管前阻力↑↑>后阻力↑ 关闭的毛细血管增多 血液经动–静脉短路和直捷通路迅速流入微静脉）
2、微循环改变的机制：各种原因引起的交感－肾上腺素髓质系统强烈兴奋有关。儿茶酚胺大量入血，引起皮肤、腹腔内脏和肾的小血管的收缩，毛细血管前阻力明显升高，微循环灌流急剧减少。
3. 微循环变化的代偿意义
（1）血液重新分布：保证主要生命器官心、脑的血液供应。 （2）“自身输血”：肌性微静脉和小静脉收缩，肝脾储血库紧缩。 （3）“自身输液”：毛细血管前阻力大于后阻力，毛细血管中流体静压下降，促使组织液回流入血管。 4、主要临床表现：面色苍白、四肢湿冷、脉搏细速、尿量减少，神志尚清、脉压明显减小（比血压下降更具早期诊断意义）。
休克II期（微循环淤血性缺氧期）
1、微循环的改变：灌而少流，灌大于流 （特征是淤血。前阻力血管扩张，微静脉持续收缩 前阻力小于后阻力 毛细血管开放数目增多）
2、微循环改变的机制：
（1）酸中毒 （2）局部舒血管代谢产物增多 （3）血液流变学改变（4）内毒素等的作用：导致持续低血压
3. 微循环变化对机体的影响 （1）“自身输液”和“自身输血”停止
（2）恶性循环形成：微循环血管床大量开放，血液淤滞，导致有效循环血量锐减，回心血量减少，CO和
BP进行性下降，使得交感-肾上腺髓质系统更为兴奋，血液灌流量进一步下降，组织缺氧更趋严重。 4、临床表现：血压进行性下降，心、脑血管失去自身调节或血液重新分布中的优先保证，冠状动脉和脑
血管灌流不足，出现心、脑功能障碍，心搏无力，心音低钝，患者甚至淡漠甚至昏迷，少尿甚至无尿，皮肤发凉加重，发绀，可出现花斑。
休克III期（微循环衰竭期）
1、微循环的改变：不灌不流，灌流停止（严重瘀血 微循环血管麻痹扩张 血细胞黏附聚集加重，微血栓形成）
（1）微血管反应性显著下降：微血管平滑肌麻痹，对血管活性药物反应性消失 （2）DIC的发生（但DIC并非所有的休克的必经时期）
★DIC的发生机制: 纤维蛋白原浓度增加,血细胞聚集,血液粘滞度高——血液高凝，血液流速减慢——酸中毒严重——诱发DIC
有效循环血量降低 心输出量降低 外周阻力降低 血管扩张及通透性升高 ①DIC时微血栓阻塞微循环通道，使回心血量锐减；
②凝血与纤溶过程中的产物，如纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物和某些补体成分，增加血管通透性，加重
微血管舒缩功能紊乱； ③DIC造成的出血，导致循环血量进一步减少，加重了循环障碍；
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④器官栓塞梗死，加重了器官急性功能障碍，给治疗造成极大困难。
2、临床表现：
（1）循环衰竭：血压进行性下降，给升压药难以恢复；脉搏细弱而频速，CVP降低，静脉塌陷，出现循
环衰竭。
（2）毛细血管无复流现象：大量输血补液，血压回升，但是有时仍不能恢复毛细血管血流。原因：白细
胞黏着和嵌塞；毛细血管内皮细胞肿胀；并发DIC后微血管堵塞管腔。 （3）重要器官功能障碍或衰竭。
休克的发病机制
神经-体液机制：感染与非感染性因子侵袭机体，刺激产生多种体液因子 组织-细胞机制:
致休克因素作用于机体，可直接或间接作用于组织、细胞，引起某些细胞的代谢和功能障碍，甚至结构破坏. 细胞损伤是器官功能障碍的基础. （一） 细胞损伤
1． 细胞膜：膜离子泵功能障碍，细胞内水肿,膜电位下降。
2． 线粒体：ATP合成减少，细胞能量生成不足，能量物质减少，致使细胞死亡。
3. 溶酶体：溶酶体肿胀，空泡并释放溶酶体酶，引起细胞自溶，激活激肽释放,促进MDF的生成 （二） 细胞代谢障碍
1.物质代谢的变化：休克时微循环严重障碍，组织低灌流，细胞缺氧。糖酵解↑——过性高血糖和糖尿，脂肪分解↑——血中游离脂肪酸和酮体↑，蛋白质分解↑ ，合成↓——尿氮排泄↑，负氮平衡 2.能量不足、钠泵失灵：细胞水肿，高钾血症 3.局部酸中毒
休克时各器官系统功能的变化：
休克时由于细胞直接受损和（或）血液灌注减少可以出现主要器官的功能障碍甚至衰竭而死亡，如急性肾功能衰竭、急性肺功能衰竭均曾经是休克患者主要的死亡原因。 (一)肾功能的变化 休克时最早损害的脏器之一 临床表现 少尿、无尿，伴氮质血症，高血钾和代酸 休克初期的功能性肾衰，以肾小球滤过减少为主： ①肾血流量减少 ②滤过压下降 ③醛固酮和ADH分泌增多，Na＋、水重吸收增多 休克后期肾小管上皮细胞缺血性坏死，出现器质性肾功能衰竭。 (二)肺功能的变化 休克时最易受损的脏器之一 呼吸功能障碍的发生率较高，可发生ALI和ARDS。
病理表现：肺泡毛细血管DIC，肺水肿；肺泡微萎陷 ，透明膜形成 (三)心功能的变化
严重和持续时间较长的休克，可出现功能障碍，其机制：
冠脉血流量减少 ①血压↓，心率↑，心室舒张期缩短 ②心率↑，肌力↑，耗氧量增加 内毒素 ①抑制肌浆网对Ca2＋的摄取 ②抑制肌原纤维ATP酶 酸中毒和高血钾 H＋和K＋ 影响Ca2＋转运
心肌抑止因子 MDF抑止心肌收缩力，心搏出量减少 DIC 心肌微循环中微血栓形成
(四)脑功能的变化
休克晚期，由于血压进行性下降，和DIC的出现，脑组织严重缺血、缺氧，能量衰竭。可造成脑水肿和颅内压升高，产生 神经症状。
(五) 胃肠道功能的变化
胃粘膜损害、肠缺血和应激性溃疡（stress ulcer） 临床表现：腹痛、消化不良、呕血黑便。
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病理生理学重点整理
