2024-2024高毒力肺炎克雷伯菌感染研究进展（完整版）
摘要
高毒力肺炎克雷伯菌日益活跃，已成为全球关注的重要病原体之一。与经典的肺炎克雷伯菌不同，该细菌多造成免疫功能健全宿主的感染，以肝脓肿最为常见，常伴有多器官系统的共感染或血流感染，导致发生严重致残、致死事件。本文从高毒力肺炎克雷伯菌的起源、定义、流行病学特点、发病机制以及临床诊疗等方面进行综述。
一、高毒力肺炎克雷伯菌的起源
肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，简称肺克），是一种临床常见的革兰阴性杆菌，作为肠杆菌科细菌中重要的致病菌可引起社区及医院获得性感染，导致肺炎、肝脓肿、泌尿系统感染以及血流感染等多种感染性疾病［1］。肺克包括3个亚种：即肺炎亚种、鼻臭亚种和鼻硬结亚种，其中以肺炎亚种最为常见，又称为Friedlander杆菌。20世纪80年代中期有学者发现肺克逐渐进化并形成了2个不同的克隆组，一个呈现多重耐药，甚至碳青霉烯耐药，即所谓经典肺克（classic Klebsiella pneumoniae， cKP）；而另一个呈现高毒力，即所谓高毒力肺克（hypervirulent Klebsiella pneumoniae， hvKP）。
早在1882年Carl Friedlander从肺炎死亡患者体内分离到一种细菌并将其命名为Friedlander杆菌（数年后更名为克雷伯菌），发现其所致肺炎的
病死率是肺炎链球菌肺炎的3~4倍［2］。由于时间相隔久远，人们只能从当时的病案资料中了解其特点。目前看来，Friedlander杆菌与高毒力肺克具有较高的一致性，如男性高发、细菌表达为高黏性、伴有多器官感染等特点。
高毒力肺克最早于1986年以个案形式报道［3］，而后得到广泛关注。与经典肺克不同，高毒力肺克在亚太地区和亚裔人群中高发，常引起社区获得性感染，多发生在免疫健全人群中，因其较强的致病力使其致残及致死率更高。高毒力肺克最易引起肝脓肿，常同时或先后伴有远隔器官的共感染，如内源性眼内炎、血源性肺脓肿或脑脓肿等。在高毒力肺克日益活跃的今天，了解其特点对于临床正确识别和有效治疗相关疾病具有重要意义。
二、高毒力肺克的定义
关于高毒力肺克的定义目前尚无定论。动物模型是鉴定高毒力肺克菌株的方法之一，通过给小鼠接种不同浓度的肺克，可以发现高毒力肺克由于携带特殊的毒力基因，即使接种低剂量的细菌也会导致较高的致死率［4］。也有学者通过计算蜡蛾幼虫的半数致死量或吞噬细胞的吞噬率来确定其毒力［5］， 但由于实验周期较长，操作复杂，不适合应用于临床。
高黏性是高毒力肺克最重要的特点之一。以往很多实验室均依据拉丝试验（string test）鉴别高毒力肺克，人们错误地将拉丝试验阳性的肺克认定
为高毒力肺克。事实上，细菌的高黏性虽然和其高毒力有一定相关性，但并非其必要条件。高黏性肺克不等于高毒力肺克。
多位点序列分型和荚膜抗原血清型也曾被用于鉴别高毒力肺克，某些特殊的序列型（如ST23、ST65和ST86）以及荚膜血清型（如K1和K2）与高毒力肺克密切相关，尤其是ST23型与高毒力肺克所致肝脓肿明显相关［6］，但这些基因型和血清型也可见于经典肺克。
随着分子生物学技术的进步，一些毒力质粒上的特殊基因（如peg-344、iroBCDN、iucABCD、iutA、prmpA、pks等）被认为是当前实验室鉴别高毒力肺克的最佳标志物。这些特异基因介导了铁载体和荚膜多糖产量的增加，从而提高了肺克的高黏性和毒力，但这样的实验室指标尽管有较高的特异性，却并非高毒力肺克所特有，在经典肺克中同样存在。
高毒力肺克的定义不同带来了研究结果的不同。近年来，基于这些特异性基因的实验室鉴别手段，国内外均出现了有关多重耐药高毒力肺克（包括碳青霉烯耐药、替加环素耐药以及多黏菌素耐药的高毒力肺克）的报道［5］。但笔者认为，这种基于实验室指标的定义可能会导致对高毒力肺克耐药性的高估。如我国学者发表的基于生物标志物需氧菌素（aerobactin）阳性定义的高毒力肺克的研究发现，其超广谱β-内酰胺酶检出率高达7.1%［7］，明显高于亚洲其他国家和地区，亦与临床实践有较大差异。于昌萍等［8］对基于临床定义的140例高毒力肺克感染病例的分析发现，高毒
力肺克对除氨苄西林外的抗菌药物均保持高度敏感，该研究将无胆道基础疾病的社区获得性化脓性肝脓肿伴其他部位或血流感染患者分离到的肺克定义为高毒力肺克。
三、高毒力肺克感染的流行病学
迄今为止，高毒力肺克的报道仍以东亚、东南亚等亚太地区为主，但来自于其他地区的相关病例报告逐渐增多［9］。研究结果显示，一些亚裔以及先前曾前往亚洲地区旅行过的人更易发生高毒力肺克感染［10］。由于缺乏大样本的流行病学调查结果，有关高毒力肺克的来源目前尚不明确。有个案报道健康父子在不同时间段罹患肝脓肿，而后在其母亲肠道内发现定植的同源高毒力肺克（ST23和K1血清型）［11］，但凭借这样的孤立证据尚不足以确定高毒力肺克的定植来源于共同的饮食和人际间的密切接触，只能根据其他肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌和经典肺克等）的相关研究数据推断食物、水、人与人（如密切接触的家庭成员、性伙伴）以及动物与人（如宠物及其主人）可能是人体获得高毒力肺克的途径。
从肺克的整体数据来看，其在肠道、鼻咽部以及腋窝等部位均可定植，其中消化道是最主要的定植部位。不同地区的定植率差异较大，西方国家的结肠定植率为5%~35%［12］，而亚洲各国普遍较高，个别国家（如马来西亚）甚至高达85%以上［13］。由于缺乏统一的鉴定标准，相关流行病学研究很难区分高毒力肺克和经典肺克，故无法得到各自准确的数据，包括高毒力肺克的定植率。但在一些亚洲地区的流行病学调查数据中，有学
者专门对K1、K2血清型以及ST23序列分型的菌株进行统计（因为这些表型和基因型被认为与高毒力肺克密切相关），得到一些不够精确但足以说明问题的结果，强烈提示有一定比例的亚洲人群出现高毒力肺克的定植［14］。
近期日本学者发表的高毒力肺克所致血流感染的研究以及我院对高毒力肺克的临床研究结果均提示，K1血清型ST23序列分型在高毒力肺克分离株中最为常见［8， 15］。遗憾的是，我国目前尚无全国范围内高毒力肺克的流行病学研究结果，个别地区的相关研究结果因缺乏高毒力肺克的统一鉴定标准而值得商榷［16］。未来更大规模的社区环境下高毒力肺克的流行病学调查将非常有意义。
基于当前有限的流行病学研究和个案报道，可以推测高毒力肺克感染的危险因素。首先，种族和地域与高毒力肺克的定植和感染密切相关，亚裔、太平洋岛民以及拉丁裔是高毒力肺克感染的好发人群［17］。接触这些人群或旅行至亚洲地区的白种人感染高毒力肺克的几率明显增高。相比之下，男性比女性更易发生高毒力肺克感染，且合并眼内炎的比例更高［18］。30 d内应用氨苄西林或质子泵抑制剂的患者，发生高毒力肺克隐源性肝脓肿的风险增加［19］。糖尿病是包括社区化脓性肝脓肿在内的多种感染性疾病的重要基础疾病，高糖环境导致机体免疫力受损，同时增强了高毒力肺克合成荚膜多糖的能力。但值得注意的是很多非糖尿病患者也发生了高毒力肺克的感染［8， 20］。
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