抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎发病机制研究进展
陈凌舟 彭卫华
【期刊名称】临床肾脏病杂志 【年(卷),期】2017(017)003 【总页数】4 ·综述·
抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic autoantibody, ANCA)相关性小血管炎(ANCA associated small vessel vasculiltis, AASV)是以中性粒细胞、单核细胞胞质成分为靶抗原的一组自身免疫性系统性疾病，主要包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。肾脏是AASV最易受累的器官之一，病理表现为寡免疫节段坏死性新月体性肾小球肾炎(pauci-immune necrotizing crescentic glomerulonephritis , PI-NCGN)。其病因与发病机制目前尚未完全明确。研究认为，遗传因素可能是AASV发病的基础[1],而环境因素如感染、药物以及吸入有害化学物质等是其重要诱因[2-3]。本文就近年来髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)致病性分子表位、抗人溶酶体相关膜蛋白2(human lysosomal-associated membrane protein 2, hLAMP-2)抗体、ANCA的产生机制、中性粒细胞胞外补网(neutrophil extracellular traps, NETs)、补体旁路途径在AASV发病机制中的作用及相关研究进展做一综述。
一、MPO致病性分子表位与AASV
1982年ANCA首次在节段坏死性肾小球肾炎患者血清中被发现[4]。随后相继在肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、寡免疫节段坏死性新月体性肾小球
肾炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者血清中检测到ANCA[5-7]。根据间接免疫荧光法(IIF)可将ANCA染色模型分为胞质型ANCA(cytoplasmic, C-ANCA)、核周型ANCA(perinucldar, P-ANCA)以及介于二者之间的非典型ANCA(X-ANCA)。C-ANCN的主要靶抗原为蛋白酶3(Proteinase 3, PR3)，常与肉芽肿性多血管炎相关；P-ANCN的主要靶抗原为MPO，常与显微镜下多血管或嗜酸性肉芽肿性多血管炎相关。此外，目前已被检测到的中性粒细胞靶抗原还包括人白细胞弹性蛋白酶、天青杀素、防御素、乳铁蛋白、人溶酶体相关膜蛋白2等，但目前公认的最具有临床意义的靶抗原仍是PR3与MPO。欧洲小血管研究中心指出IIF法联合抗原特异性酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测ANCA对诊断肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和节段坏死性新月体性肾小球肾炎的特异度均可达到99%，而敏感度分别达73%、67%和82%[8]。胡伟新等[9]研究发现血清ANCA水平与血管炎的活动性相关，复发的病例均伴随血清ANCA水平的升高, 血清ANCA持续阴性或滴度无升高者无一例复发。国外一项回顾性研究发现ANCA滴度升高者复发率高达75%[10]。目前普遍认为ANCA在AASV的发病机制中起核心作用，并且是诊断血管炎、判断疾病活动性的一项重要指标。
然而，随着ANCA检测的普及，越来越多的文献报道在某些非原发性血管炎疾病中也可出现ANCA，如系统性红斑狼疮、炎症性肠病、IgA肾病等[11-14]。而临床处于血管炎缓解期的患者血清ANCA也常保持较高的水平。此外，尚有1/3临床确诊为AASV的患者血清ANCA检测为阴性[15]。由Roth等[16]开展的一项研究通过质谱分析法确定了MPO上25个分子表位，发现活动性血管炎患者的抗MPO抗体只与其中一个MPO447-459表位结合，由此说明只有
这部分抗体是具有致病性的。研究同时指出血浆铜蓝蛋白片段可能干扰ANCA的检测而出现假阴性结果。这或许提示了并非所有的ANCA均具有致病性，通过检测能与MPO447-459表位结合的特异的抗MPO抗体较检测血清总ANCA水平可能更能反映血管炎的活动程度。
二、ANCA新亚型——抗hLAMP-2抗体
抗hLAMP-2抗体作为ANCA的新亚型最早由Kain等[17]在1995年提出，其通过免疫印迹法检测到中性粒细胞细胞膜及肾小球内皮细胞膜上能与坏死性新月体性肾小球肾炎患者ANCA阳性血清相结合的两个蛋白片段，并证实该蛋白成分即溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2)。LAMP-2是一种高度糖基化的跨膜蛋白，其存在于溶酶体膜表面，不同于MPO及PR3的是，LAMP-2可穿梭于溶酶体膜与细胞膜之间，当细胞受到刺激时可由溶酶体释放并转移到细胞膜表面与血清抗LAMP-2抗体结合。 LAMP-2在细胞黏附、维持细胞稳态、细胞自噬、抗原呈递等方面均具有重要作用。Kain等[18]发现84例寡免疫节段坏死性肾小球肾炎(pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis, FNGN)患者血清中有78例(93%)存在hLAMP-2抗体，而通过免疫抑制治疗后处于缓解期的患者血清抗体阳性率则明显下降。此外，重组FimH免疫大鼠产生的抗FimH抗体可与人的LAMP-2交叉反应，LAMP-2的P41-49表位与革兰阴性菌Ⅰ型菌毛顶端的黏附素FimH具有100%同源性[19]，由此说明“感染-免疫”机制可能在AASV的发病中起重要作用。随后欧洲的一项研究进一步确证了抗LAMP-2抗体在ANCA相关性小血管炎患者中的高阳性率(阳性率为80%～90%)[19]，与Kain等[18]早先研究结果相一致。另外，经过免疫抑制治疗后抗LAMP-2抗体迅速转阴，处于疾病缓解期患者血清中检测不到抗LAMP-2
抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎发病机制研究进展
