Prader-Willi综合征(俗称“小胖威利综合征”)
一、Prader-Willi综合征概述
Prader-Willi综合征，正式医学名为普拉德-威利综合征（英文Prader-Willi Syndrome，简称PWS，俗称小胖威利），是一种罕见的先天性疾病，因第15号染色体长臂（位置15q11-q13）异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。此疾病会造成低肌张力、性腺功能减退、智力障碍、言行举止异常及长期的强烈饥饿感导致过度摄食造成威胁生命的肥胖。目前尚无办法根治，需终身在监管下生活。发病无种族和性别差异，国内发病率不明，预计中国5-10万患者，每年新增1500-4500例（按照国外发病率1/12000至1/15000估算）。
二、临床症状及特征(临床症状复杂，不同年龄段表现不同，症状和严重程度个体差异大)
温馨提醒：PWS易诊断为脑瘫、脊髓性肌萎缩症(SMA)、重症肌无力、软骨病、发育迟缓、单纯性肥胖症等，如有肥胖或以下症状请及时就医做基因检测，早发现早控制早干预！
1、新生儿及婴儿期：孕期胎动少、出生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食）、哭声微弱（不哭）、四肢活动力差（不动）、生长缓慢、嗜睡、反复呼吸道感染、肺换气不足、肺炎、睡眠窒息、喉头软化症、心脏问题（卵圆孔未闭合）。 2、特殊外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄凸、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡偏淡棕色、颌小畸形、耳畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较直、隐睾。
3、食欲问题：因下视丘功能障碍，导致患者无饱腹感并于1岁至6岁出现食欲亢进且无法自控，加之患者的新陈代谢率低，热量消耗慢（PWS患者的热量需求约为同龄正常人的2/3），造成体重急速增长。过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，会有猝死之虞。过度摄食可能导致严重的胃肠道穿孔。 4、运动发展：动作发展迟缓，如8个月才会抬头，1岁才会坐，2岁才会走，学龄儿童动作发展相比同龄人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感上的缺失仍持续存在。 5、智力/语言：轻度到中度的智障，IQ约在40～105，平均70，少部份人呈严重智障或正常智力。语言发展迟缓（如3岁才会说话）：构音缺陷、语言清晰度欠佳、语言重复。 6、学习问题：因智能稍低，高层次的抽象思维、数学计算能力、系统与次序性整合、听觉讯息能力差导致学习上多有困难，造成日后生活技能、问题解决力低且社会能力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解尚可但表浅、语言表达能力不错，学习方式上以示范动作加上口语解释，可加强学习效果。
7、情绪行为问题：挫败耐受差、情绪不稳、冲动、易怒、抠抓(自损)皮肤、程序化行为、固执、不合作、爱争辩、对立、违抗、偷窃说谎(食物相关)、藏食物、占有欲强、人际关系退缩、自我为中心、自言自语、大声说话、来回踱步、多动症、同动作症、强迫症、忧郁症(青少年以后渐严重)、暴力行为、注意力不集中。 8、性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾需手术)、阴茎短小；女生小阴唇与阴蒂，第二性征不明显，青春期大多会延缓且不完全，目前未有生育的报告。
9、眼睛问题：集合性斜视/内斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑点、白内障。
10、牙齿问题：因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙，牙齿缺损，齿列异常等口腔问题。
11、体温调节异常：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性改变。
12、骨骼系统：脊柱侧弯发生率高(10岁前约30%，10岁后约80%，且可能会随生长激素的治疗而加剧)或驼背、骨质疏松(易骨折)、髋关节发育不良(易脱位)、足外翻、下肢平衡异常。需拍片并定期复查。 13、其他：高疼痛阀值，对疼痛刺激相对不敏感。呕吐的缺失。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现象。甲状腺功能减退。肾上腺功能低下。皮肤瘙痒。麻醉后复苏（PWS患者可能对常规剂量的药物及麻醉剂出现异常反应需密切监控）。夜晚遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。另外：2001年英国文献报道PWS死亡率高达3%。
三、病因和发病机制
15q11-q13区域异常导致PWS表型的机制尚不明了，可能与下丘脑部功能紊乱或新陈代谢障碍有关。现研究显示15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因，它们仅存在于父源15号染色体的等位基因上。SSNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与PWS表型有密切关系，也是最可靠的诊断位点，可检出绝大多数PWS，并可用于产前诊断。正常人母源性15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出PWS的表型。
PWS的致病原因及遗传机制非常特殊且复杂，绝大多数病例为新的突变，即父母亲皆正常，仅有极少数为遗传。大部分可归因于在卵子(精子)或胚胎形成阶段产生的基因错误，也就是在15号染色体长臂上有10多个基因被遗漏或抑制。主要有四种类型：
1. 父源缺失型(deletion)：70%-75%是因父亲的第15号染色体15q11-q13区域有一非遗传性的微小缺失，该区域涉及5-6Mb，根据近端断裂点不同分为I型和II型缺失。
2. 母源单亲二倍体（maternal uniparental disomy，简称UPD）：20~25%是因两条第15号染色体都来自母亲（没有父亲的成份）。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离，生成15二体生殖子，与正常精子受精产生15三体后丢失父源15号染色体而成。
3. 印记中心突变或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色体15q11-q13 关键区域发生基因突变。有部分病例是遗传性的，因基因铭记作用控制中心发生极小的缺失型突变，造成父亲的染色体没有作用。PWS缺失的共同最小区域在SNRPN基因的第1外显子（4kb）。 4. 平衡易位 (balanced translocation)或异常：约占1%因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。
四、分子遗传学诊断方法 1、高分辨率染色体分析（HRB）
可检测染色体区域15q11-13的缺失 (deletion)，大约可诊断70%的此症患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失。 2、荧光原位杂交法（FISH）
利用位于15q11-13的探针 (probe) (如GSNRNP基因)，可检测出微细缺失 (microdeletion)。但无法检出UPD或印记基因突变。
3、甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）
可以检出99%的PWS患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出。
4、甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）
能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上PWS患者，能够区分缺失型和UPD，还能检测出缺失范围的大小，分辨是I型还是II型缺失。 5、染色体微阵列分析（CMA）又称“分子核型分析”
能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(Coty Number Variant，CNV)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-MLPA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。
此外，还可使用全外显子测序(父源缺失、突变)、微卫星标记、全基因组SNP微阵列芯片、Southern印迹杂交、DNA甲基化(MSP)、Affymetrix CytoScan芯片。 五、遗传咨询
PWS的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源UPD为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%。印记基因突变：如果父亲也是PWS病人，再发风险高达50%，如果父亲不是PWS病人，再发率
很低。由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前论断；如确实需要产前论断，可以在孕16-24周通过羊水脱落细胞（羊穿）的DNA甲基化分析行产前论断。
PWS患儿鲜有生育的报道，其子代患PWS的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生PWS的风险，故一般不建议PWS患者生育。 六、治疗
PWS的治疗应采用包括内分泌遗传代谢、康复、理疗、心理、营养、新生儿、眼科、牙科、骨科、外科等在内的多学科参与的综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分沁代谢及相关问题进行有效干预。
1、肥胖控制：管住嘴，迈开腿！食欲异常是因下视丘的功能异常所致，几近强迫性的猎食习惯通常会在6岁之前发生。应采取均衡、低热量的饮食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的饮食习惯及保持经常性的运动。
2、生长激素(GH)的治疗：可提高生长速率、减少脂肪堆积、增加肌肉质量及力量、促进热量消耗、促蛋白质合成、骨质密度增加等。生长激素治疗的患者体组织的改变因人而异，通常在治疗的第一年改变最大。应由医师评估患者情况后(睡眠评估等)，再考虑是否使用生长激素。
生长激素引起的副作用，尚在观察及研究中，需注意的相关问题：①.脊柱侧弯：PWS患者脊柱侧弯发生病高，使用GH时，可能会因快速发育而加重脊柱侧弯，因此在GH治疗之前和治疗之后每6-12个月进行骨科脊柱全长X线正侧位摄片检查。②.胰岛素抵抗与糖尿病：GH治疗的PWS患儿胰岛素水平显著升高，对于肥胖的PWS患者可能会增加患非胰岛素依赖型糖尿病（又称2型糖尿病）的机率，因此PWS患者与肥胖者都需要3-6个月定期监测糖脂代谢相关指标。③.阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)：PWS儿童青少年OSA自然发生率为44～100%，GH治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重OSA，导致患儿在上呼吸道感染时可能猝死。美国药管局认为严重肥胖、严重呼吸问题和糖尿病的PWS患者不应施打生长激素。
3、需于遗传咨询门诊定期追踪，家庭支持与遗传咨询是必要的，此症患者需要被提供一个稳定而易习惯化的环境。
小胖威利疾病介绍
