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分子靶向药物PI3K抑制剂的研究进展

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分子靶向药物PI3K抑制剂的研究进展

金美花,孔德新*

【摘 要】[摘要] 本文通过文献检索和归纳总结,介绍了抗癌靶点分子PI3K及靶向药物PI3K抑制剂的研究进展。PI3K在肿瘤发生中起着关键性作用,因此PI3K抑制剂已成为当前抗癌新药开发的热点。迄今为止,已有包括ZSTK474在内的近20种新型PI3K抑制剂因具有较好的抗肿瘤效果和较低的毒性而被批准进入临床试验。PI3K抑制剂与其他药物的联合治疗试验也已取得较好效果。PI3K抑制剂有望在不远的将来成为一类新型分子靶向药物。 【期刊名称】药品评价 【年(卷),期】2012(009)005 【总页数】6

【关键词】[关键词] 分子靶向药物;磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂;肿瘤药物 20世纪末期到21世纪初期分子靶向药物的出现是抗癌药物研究进展的里程碑式的事件。分子靶向药物是指作用于肿瘤细胞的特定分子靶点,对肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为具有抑制作用从而产生抗肿瘤作用的药物。这些分子靶点在肿瘤组织中特异性表达或者表达较高,而在正常组织不表达或表达较少。因此分子靶向药物一般能够选择性地杀伤肿瘤细胞或抑制其生长增殖,而对正常细胞的毒性作用较小。

磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) 为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶,通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3)而激活下游的

Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。由于PI3K与癌症等疾病的密切关系,以PI3K为靶标的抑制剂的开发引起了国际制药界的高度重视。本文首先简单介绍PI3K的功能和分类,然后就PI3K抑制剂的研究进展做一综述。

1 PI3K的功能及与各种疾病的关系

PI3K是一个脂激酶家族,它们可催化PIP2磷酸化为PIP3而激活下游的Akt[1]。与PI3K的功能相反, 肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2(图1)。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生[2]以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与肿瘤发生的密切关系[3]。

PI3K依其结构和磷酸化底物的不同被分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。I型PI3K是由一个调节亚单位p85和一个催化亚单位p110组成的二聚体,一般催化PIP2磷酸化而生成PIP3。Ⅱ型PI3K包含三个成员,分别为PI3KC2α、PI3KC2β和PI3K2?,它们一般磷酸化磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol, PI)和磷脂酰肌醇4-磷酸(phosphatidylinositol 4-phosphate,PIP),其功能主要与膜运输等有关。Ⅲ型PI3K只有一个成员Vps34(vacuolar protein sorting 34),它磷酸化PI生成磷脂酰肌醇3-磷酸。Vps34关于胞吞作用和囊泡运输的功能已广为人知。近年来又有报道关于Vps34与自噬的关系:它对于自噬现象的发生是不可或缺的。由于迄今为止功能研究最多的是I型PI3K,因此人们通常所说的PI3K就是I型PI3K。另外,雷帕霉素靶体蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)和DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)等蛋白激酶结构与p110相似,所以有时被分类为IV型PI3K。I型PI3K依它

们的调节亚单位和上游调节分子的不同又分为IA和IB两个亚类。IA亚类PI3K可被各种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)和Ras激活, 包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ三个亚型,分别由各自的催化亚单位p110与调节亚单位p85组成。IB亚类PI3K?由催化亚基p110?和调节亚基p101或p84组成,它主要被G蛋白耦联受体(G-protein-coupled receptor, GPCR)激活。关于各种亚型PI3K的体内分布,PI3Kα和PI3Kβ在各种器官均有表达,而PI3Kδ和PI3K?主要分布在骨髓细胞中。四种亚型的功能也有所不同,由于被报道的癌症患者中PI3K基因的变异均为编码p110α的基因PIK3CA的变异,因而PI3Kα被认为在肿瘤发生中起着重要的作用。另外PI3Kα还与胰岛素信号传导和葡萄糖代谢有关。PI3Kβ亚型可激活血小板,因此在血栓性疾病的发展中起着重要的作用;此外,PI3Kβ近年来被报道在PTEN缺失的癌症患者中起着比PI3Kα亚型还重要的作用。PI3Kδ和PI3K?与炎症和免疫等有密切的关系[4,5]。

PI3K作为治疗肿瘤的靶点引人注目,是因为它位于众多重要信号通路的关键性的信号位置[4,5](图2)。PI3K被RTK或Ras激活后催化PIP2生成PIP3。PIP3与Akt和3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(3-phosphoinositide dependent protein kinase, PDK)等蛋白激酶结合,激活并将其募集到细胞膜。Akt除了直接被PIP3激活以外,还会被PDK和mTORC2(mTOR complex 2)所激活。Akt可通过抑制GSK3来稳定细胞周期素D1(cyclin D1)的表达以及抑制FOXO调节的周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase, Cdk)抑制剂p27的转录而促进细胞周期的进行;Akt还通过抑制BAD (Bcl2-antagonist of cell death) 维持细胞生存;又可磷酸化mTORC1来促进蛋白质的合成和细胞生长

分子靶向药物PI3K抑制剂的研究进展

分子靶向药物PI3K抑制剂的研究进展金美花,孔德新*【摘要】[摘要]本文通过文献检索和归纳总结,介绍了抗癌靶点分子PI3K及靶向药物PI3K抑制剂的研究进展。PI3K在肿瘤发生中起着关键性作用,因此PI3K抑制剂已成为当前抗癌新药开发的热点。迄今为止,已有包括ZSTK474在内的近20种新型PI3K抑制剂因具有较好的抗肿瘤效果
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