肝癌靶向药物治疗的研究进展
一、前沿：
原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma, PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿瘤之一。每年全球新患PHC人数为62.6万人, 因PHC死亡者高达59.8万人, 位居全球恶性
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肿瘤发病率第6位, 死亡原因第3位。而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率
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在各种癌症病死率中居第2位。对国民健康构成严重威胁。
由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>80％)就医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床,但总体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法,
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但只有约15% 的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2 年复发率高达50％。晚期患者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3～6个月,而欧美患者也不过6～9个月，预后很差。探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。
随近年来肿瘤细胞生物学和分子生物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解,肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗(molecular targeted therapy)新的时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中, 从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子) ,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,
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积极发挥抗肿瘤作用。肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用的药物研究进展作一综述。
二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种：
药物种类 药物类型及靶点 药物名称 临床试验
以EGFR为靶点 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼（Gefitinib） 已停止 埃罗替尼（Erlotinib） Ⅱ期结束 EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗（Cetuxim ab） Ⅱ期结束 尼妥珠单抗（Nimotuzum ab）
以抗血管生成 VEGF单克隆抗体 贝伐单抗（Bevacizum ab） Ⅱ期结束 为靶点 血管生成抑制剂 重组人血管内皮抑制剂（Endostar）
内皮细胞增生抑制剂 沙利度胺（Thalidomide） Ⅱ期结束 多靶点抑制剂 多激酶抑制剂 索拉非尼（sorafenib） III期阳性结果 舒尼替尼（sunitinib） III期进行中 拉帕替尼（lapatinib） Ⅱ期结束 Brivanib (BM S2582664) Ⅱ期进行中 西地尼布 (cediranib) Ⅱ期进行中 Tsu-68
ABT-869 Ⅱ期中期阳性结果 其它 叶酸类似物 洛拉曲克(Nolatrexed) III期阴性结果 Tubu lin抑制剂 T138067 III期阴性结果 蛋白酶抑制剂 硼替佐米（Bortezom ib） II期阳性结果 抗代谢类药物 DNA甲基抑制剂 进入临床试验阶段 环氧化酶-2抑制剂
细胞周期控制药物 Ⅱ期进行中 酪丝亮肽
1 以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点：EGFR酪氨酸激酶抑制剂
EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,在多种肿瘤中都存在过表
达,而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关。研究表明,肝癌中存在EGFR的高表达,与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。因此, EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。其代表药物为：
1.1吉非替尼(Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙)
吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物,选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶,可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki267的表达,并可通过上调p27表达起到促凋亡作用。临床上主要应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。然而，在2006 年第42 届美国临床肿瘤学会年
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会(ASCO)上，Gruenwald等报告了美国东部肿瘤协作组(ECOG)的一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究(E1203)。由于第一阶段没有达到预期的目标,已停止了进一步的研究。因此,临床应用吉非替尼治疗肝癌还需要推敲。
1. 2埃罗替尼（厄洛替尼(Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯)
厄洛替尼是一种小分子的喹唑啉家族复合物,通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位,抑制磷酸化反应,从而阻断向下游增殖信号传导,抑制肿瘤细胞配体依赖的HER21 /EGFR的活性,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示其对多种实体肿瘤,如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具一定疗效。
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2005 年9 月Philip 等报道了一项厄洛替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究， 研究结果初
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步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用。而Thomas 等在另一项Ⅱ期临床研究中，发现患者EGFR 表达程度与治疗效果无明显相关性。厄洛替尼单药或联合其他药物治疗肝癌中均需进一步的研究。
1.3 西妥昔单抗(Cetuximab，IMC2225， 商品名：Erbitux，爱必妥)
西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体， 由鼠抗EGFR 抗体和人IgG1的重链与轻链的恒定区域组成。西妥昔单抗可以竞争性抑制EGFR 及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞凋亡。
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Zhu等对30例晚期肝癌患者应用西妥昔单抗单药治疗。虽然此项Ⅱ期研究中,西妥昔单抗治疗肝癌的疗效不够理想,但安全性良好,患者能很好的耐受。
多项试验均为单药研究,而治疗大肠癌的成功经验是IMC2225必须与化疗联合使用时才能
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获得较好的效果。2005年,秦叔逵等曾报告奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝
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癌有效。2007年, Louafi等又报告西妥昔单抗联合吉西他滨与奥沙（GEMOX）方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究。
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此后Asnacio 等一项多中心Ⅱ期临床研究中使用 GEMOX治疗晚期进展期肝癌患者，45例未接受过治疗的患者给予西妥昔单抗， 首次剂量400mg/m2， 然后GEMOX 方案每2 周一次。其中40%患者疾病稳定无进展，中位PFS 和OS 分别是4.7 个月和9.5 个月，1 年生存率为40%。3/4 度的血液学毒性反应主要有血小板减少症(24%)、中性粒细胞减少症(20%)和贫血(4%)。5 例患者(11%)出现了奥沙利铂引起的3 度神经毒性，7 例患者(16%)有3 度皮肤毒性。由此可知GEMOX治疗安全性较低，效果有待进一步研究。 1.4 尼妥珠单抗(Nimotuzumab,商品名:泰欣生)
尼妥珠单抗系是针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体。基础研究表明尼妥珠单抗可在体外抑制EGFR依赖性肿瘤细胞生长,抑制异种移植模型中肿瘤的生长;临床前异种移植试验结果显示,在抑制肿瘤细胞生长上尼妥珠单抗与西妥昔单抗疗效相当。目前报道的临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑胶质细胞瘤,在我国已获国家药品食品监督管理局( SFDA)批准联合放疗治疗晚期鼻咽癌,于2007年9月正式上市。尼妥珠单抗对结/直肠癌、胰腺癌和肝癌的临床研究正在深入开展中。古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合ADM、液碘油肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。现已入组5例患者,均可评价疗效,初步结果显示, 5例患者治疗后均存活1年以上,目前3例患者仍然存活,其中1 例正等待肝移植手术,另外2 例也高质
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量生存。
2 以抗血管生成为靶点：抗血管内皮生长因子(VEGF)药物
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早在1971年, Folkman教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成的学说,并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。如今, Folkman 教授的理论已被学术界广泛接受和不断证明,关于肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤的研究已成为肿瘤治疗的研究
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热点。肝癌是典型的富血管肿瘤,肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础,同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。因此,抗肿瘤血管生成对于PHC治疗具有很大的实用性。具体药物如： 2.1 贝伐单抗(Bevacizumab,商品名: Avastin)
贝伐单抗能选择性地抑制VEGF,从而阻止VEGF与VEGFR21、VEGFR22受体结合而激活下游信号,抑制新生血管形成。VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的,抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长,因此针对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。
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Schwartz等在2005年ASCO上报告了一项贝伐单抗单药治疗晚期HCC的临床研究,研究表明贝伐单抗能明显控制肝癌生长,并且耐受较好。
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贝伐单抗联合化疗也是目前的研究热点。Zhu等于2006 年在JCO 杂志上报告了的一项GE2MOX2B方案治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究,该方案有一定的抗肿瘤活性,6个月的SPF率较
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高,值得进一步的研究. Sun采用XELOX方案联合贝伐单抗治疗进展期肝癌,同时Hsu等报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ临床研究,结果显示这两个联合方案
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对难治的肝癌同样有效性较好,可以良好耐受,值得进一步观察。Siegel 等一项Ⅱ期临床试验共入组46 例无法手术切除的晚期肝癌患者, 该研究提示Bevacizumab 对于无转移的HCC患者确实有临床及生物学效应。
最近的JCO中公布了索拉非尼和贝伐单抗联合应用治疗晚期卵巢癌和肾癌的研究结果, 发现两种分子靶向药物联合后疗效增加, 单药剂量可降低, 相关研究也将在晚期肝癌中进行。
2.2 重组人血管内皮抑素( Endostar, YH216,商品名:恩度)
血管内皮抑素( Endostatin, ES)作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂,用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。经过临床试验,证实YH216联合NP方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间,业已获得国家SFDA批准为生物制品一类新药上市。由于恩度的广谱抗肿瘤作用,目前许多学者正在试用于肺癌以外的其他肿瘤,我们也应用恩度来治疗HCC ,苗头可喜,值得进一步关注。 2.3 沙利度胺(酞咪哌啶酮, Thalidomide, 反应停)
近年来,由于实验研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能,因此又重新受到重视。临床研究显示,沙利度胺对多发性骨髓瘤单药即有明显疗效,联合地塞米松后效果更加显著,另外对于恶性黑色素瘤、急性髓性白血病、结直肠癌以及爱滋病相关的卡波西肉瘤都有一定的抗瘤活性。
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多个临床试验讨论了沙利度胺对无法手术切除或进行其他局部治疗的HCC 患者的疗效：沙利度胺客观反应率约为5%，有10%～30%的患者在沙利度胺单药治疗后疾病稳定持续达2 个月。
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郝明志等研究认为沙利度胺联合TACE治疗原发性肝癌可以延长患者中位生存期。而袁孝
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兵等研究提示沙利度胺联合TACE治疗晚期肝癌较单用TACE治疗可能无明显优势，但研究中发现有4例沙利度胺用量达400 mg／d以上的患者生存期明显延长，其原因需进一步研究。 3 多靶点激酶抑制剂
多靶点激酶抑制剂是一种口服地多激酶抑制剂,靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶, 包括RAF激酶、VEGFR22、VEGFR23、血小板源性生长因子受体β ( PDGFR2β) 、干细胞因子受体(KIT) 、Fms样酪氨酸激酶3 ( FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。因此一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT23以及
Raf /MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤细胞增生;另一方面,通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,及下游抑制Raf /MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤血管生成,可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。代表药物如下： 3.1索拉非尼( Sorafenib,商品名: Nexavar,多吉美)
索拉菲尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂。索拉非尼不但可以阻断Raf/MEK/ERK通路介导的信号传导, 还可以抑制多种受体酪氨酸激酶, 包括与促新生血管有关的VEGFR-2、VEGFR-3与PDGFR-β以及与肿瘤生长相关的c-kit与Flt-3等,索拉非尼可阻断肝癌细胞内的新生血管生成并诱导细胞凋亡.。多项研究证实索拉非尼显著延长晚期HCC患者的生存时间。
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2008年7月,Llovet教授在新英格兰医学杂志报告了SHARP研究,即索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的欧美国家多中心、III期临床研究的最终结果：索拉非尼组较对照组的生存改善了44% ,mOS分别为1017和719个月，索拉非尼组的TTP也较对照组延长,分别为515和218个月, DCR 也较高,分别为43%和32%;但是,两组的TTSP无显著差异;同时,两组的严重不良反应的发生率相似( 52% vs.54% )。
2008年6 月, 第44 届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上, SHARP研究课题组的多位学者
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还报告了SHARP研究亚组分析的结果，无论患者的ECOG评分如何、有无大血管侵犯(MV I)和/或肝外播散( EHS) 、有无滥用酒精病史和既往治疗情况如何,索拉非尼均可显著改善晚期HCC患者的OS和TTP;索拉非尼的疗效与安全性结果与SHARP研究总人群的结果一致。
而Oriental研究(Bay11849)是另一项在亚洲进行的多中心、随机对照、III期临床研究。
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入组的主要是我国大陆和台湾地区、韩国的患者。该研究地结论认为索拉非尼同样安全有效，索拉非尼在不同人种和不同地域的HCC患者治疗中均显示临床获益。另外，索拉非尼联
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合其他治疗方式治疗PLL有一定疗效。魏小勇，饶荣生实验初步证实索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗晚期原发性HCC患者与单纯TACE治疗比较可提高临床获益率及1年生存率，为晚期HCC的治疗提供了新的思路与方法。
由此可知：索拉非尼的两项重要的研究SHARP和Oriental研究虽然针对不同人种和不同地域，但却得到了高度一致的结果，是目前Hcc临床研究中循证级别最高的治疗依据。两项研究使索拉非尼成为第一个能改善晚期HCC生存的药物，目前已在全球70多个国家成功应用。 3.2舒尼替尼( sunitinib,商品名Sutent,索坦)
舒尼替尼（Sunitinib）是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，通过干扰信号传导,达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。Sunitinib 已于2006 年1 月获得FDA 批准，2007 年11 月获得SFDA 批准，适应证为胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾癌。
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Faivre等报道了一项开放性II期临床研究的结果表明舒尼替尼具有一定抗肝癌活性,值得开展进一步的临床研究,特别是需要探索最佳的给药剂量及选择合适的患者。另外，“头对头”地比较舒尼替尼与索拉非尼治疗晚期HCC患者的大型国际多中心的III期临床研究已经开始,初治的晚期HCC患者按1∶1的比例随机接受索拉非尼( 400 mg, bid)或舒尼替尼( 37. 5mg, qd)治疗,计划入组1 200 例,主要观察终点是OS,次要观察终点包括PFS, TTP和安全性。研究的最终结果将帮助我们明确舒尼替尼治疗肝癌的确切疗效。 3.3 拉帕替尼( lapatinib,商品名Tykerb)
拉帕替尼（Lapatinib）是葛兰素史克公司研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂,能够同
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时有效地抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。Ramanathan等在2006年的ASCO年会上报告了一项Lapatinib治疗肝胆恶性肿瘤的Ⅱ临床研究:研究分为胆囊、胆管癌(BTC)和肝细胞肝癌(HCC)两组, Lapatinib都是1 500mg/天连续口服,每8周评价疗效;入组患者均为肝功能Child A级、ECOG评分0～2分;共入组了49例患者,其中BTC组19例,未见到明确的抗肿瘤活性; HCC组患者30例患者,观察到了2例PR和8例SD,中位PFS为114个月。BTC组已经关闭,而HCC组由于见到明显的抗肿瘤作用,继续进行并即将完成研究,结果值得期待。而
【30】
Markowitz等在2008年的AACR (American Association for CancerResearch)年会上也报告了一项II期临床研究的结果。作者认为有部分特定的肝癌患者对拉帕替尼治疗有效,很
可能与K2ras基因的突变状态有关,需要进一步的分子生物学研究来明确。 3.4 Brivanib( BM S2582664)
Brivanib是百施美施贵宝(BMS)公司研发的选择性的多激酶抑制剂,可同时阻断VEGFR22和成纤维细胞生长因子受体( FGFR) 21受体酪氨酸激酶的活化,抑制VEGF和FGF信号传导途径,从而具有抑制肿瘤细胞生长和新生血管形成的双重作用。临床前研究提示,它可以减少VEGFR22受体酪氨酸激酶磷酸化,增加凋亡,降低微血管密度,抑制肿瘤细胞增殖,下调细胞周期调节因子;对人的肝癌细胞系SK2HEP1, Hep G2和5种人类肝癌异种移植模型的生长均有显著抑制作用。
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Brivanib单药治疗肝癌的II期研究正在进行之中。初步的结果显示brivanib对索拉非尼和沙利度胺治疗失败后患者耐受性良好。
3.5 西地尼布( cediranib, AZD2171,商品名Recen2tin)
西地尼布是由阿斯利康(AstraZeneca)制药公司研发的VEGFR受体酪氨基酸激酶的强效抑制剂，也是多激酶抑制剂，其靶点包括VEGFR21,VEGFR22,VEGFR23, PDGFR和c2KIT。西地尼布通过抑制VEGFR从而抑制肿瘤新血管生成、减少血管密度、直径和渗透性,导致肿瘤新生毛细血管退化,最终抑制肿瘤血管生成,因此也是一种新型抗血管生成类分子靶向药物。
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Alberts等报告了西地尼布治疗肝癌Ⅱ期临床研究的中期分析时有关不良反应的情况初步结果显示,最常见的不良反应是乏力、高血压和厌食;尽管没有4度的毒性出现,但3度毒性反应发生率高达84%,并且在治疗失败的患者中有29%是因为出现严重乏力而拒绝继续治疗。研究下一步计划减低西地尼布剂量以提高治疗的耐受性和患者的依从性。 3.6 TSU-68
TSU-68也是一种多激酶抑制剂,其作用靶点包括VEFGR、PDGFR和FGFR。
【33】
Kanai等应用TSU268治疗了35例复治的晚期肝癌,. 由于安全性良好, 特别是对于反复、多次治疗后的晚期患者,肿瘤控制率仍然令人鼓舞,因而备受关注。 3.7 ABT-869
ABT-869是美国雅培制药公司和基因泰克公司联合开发的一种新型靶向抗肿瘤药物,主要作用于VEGF和PDGF家族的受体酪氨酸激酶,通过阻断新生血管生成,切断肿瘤的血液供应而抑制肿瘤生长。
【34】
治疗HCC的Ⅱ期研究的中期结果，初步结果显示了ABT-869对HCC患者的获益,进一步的结果将在数据更新后继续报告。 4 其他靶向分子药物
4.1 洛拉曲克(nolatrexed)
洛拉曲克(nolatrexed)为叶酸类似物，是一种新的胸苷酸合成酶抑制剂，其与胸苷酸合成酶结合后，可干扰DNA 合成，阻止细胞分裂增殖而发挥抗肿瘤作用。临床试验结果表明，其具有疗效高、毒副作用小、持续时间较短、不易产生耐药性、可以口服等优点，从而有希望成为正式获得美国FDA 批准上市的抗肝癌药，但Ⅲ期临床试验结果不理想。 4.2 TUBU LIN抑制剂
T138067 为一种人工合成的微管阻断剂。T138067选择性的共价修改β微管Cys-239 残基，是高选择性、特异性的结合位点。微管复杂的聚合动力来自水解GTP酶后产生的能量，而Cys残基的共价修饰抑制了微管蛋白的装配和GTP酶的活性，微管动力学发生改变，染色体分别依附在纺锤体的两极，纺锤体发生定位和定向性错误，细胞质内微管停留在G2-M期随即凋亡。除此之外，T138067还有抗血管生成作用，但具体机制尚不十分清楚。Beauregard【35】等认为与血管内皮生长因子的表达降低有关，通过磁共振来检测血管渗透性作为血管内皮生长因子表达的特征，发现血管源性肿瘤，即内皮细胞增殖高水平的肿瘤对此类药物更敏感，同时在血管体积和药物敏感性上也有联系，部分解释了T138067 的抗肿瘤特性。 4.3 Nucler factor-kappa B (NF-κB) 路径靶向药物
【36】
Arsura 等指出，Nucler factor-kappa B（NF-κB）通路的持续活化是肝细胞肝癌进
肝癌靶向药物治疗的研究进展
