足细胞与蛋白尿发病机制的研究进展
王玉洁，曹 灵，孙兴旺 【期刊名称】山东医药 【年(卷),期】2012(052)019 【总页数】3
【关键词】关键词:足细胞;蛋白尿;肾脏;发病机制
蛋白尿是肾脏疾病最常见的表现之一，其发生与肾小球滤过屏障的异常有密切关系。肾小球滤过屏障由毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜(GBM)及脏层上皮细胞即足细胞组成。肾小球滤过膜具有电荷屏障和孔径屏障功能，任一屏障损伤均会产生蛋白尿。足细胞位于GBM最外侧，是避免机体蛋白丢失的最后一道屏障，足细胞损伤必然伴随大量蛋白尿。现就足细胞与蛋白尿发病机制的研究进展作一综述。
1 足细胞的结构和功能
足细胞是一种终末分化细胞，按结构和功能不同分为细胞体、主突和足突。足突呈指状交叉覆盖于GBM外表面，并通过黏附分子和蛋白多糖分子与GBM相连。两相邻的足细胞之间的裂隙称为裂孔，其表面覆盖着一层4～6 nm的拉链状结构—裂孔膜，构成了最外一层孔径屏障。裂孔表面有硫酸蛋白多糖等组成阴离子外衣，是肾小球电荷屏障的重要组分之一。足突通过肌动蛋白、肌球蛋白等结构蛋白组成的动态舒张系统调节着GBM的肌原张力，维持着毛细血管襻的结构稳定，足突还可通过收缩与扩张改变裂孔的大小和滤过膜的面积，改变超滤系数，调节肾小球的过滤功能。另外，足细胞各部位有许多特殊蛋白分子，它们对足细胞的正常结构起重要作用，其突变或缺失可以导致足细胞结
构的改变，引起蛋白尿［1］。
2 足细胞与蛋白尿的关系
2.1 足突基底部分子与蛋白尿 足突基底部分子在维持细胞形状上起重要作用，能维持足突与基膜的相互作用和足突的正确定位，其中最主要的分子是 α3β1整合素、整合素链接酶及 Dystroglycan(DG)。
2.1.1 α3β1整合素 α3β1整合素是足细胞表达的主要整合素，是使足细胞贴附于GBM的细胞外基质蛋白上的主要受体，介导细胞黏附及ECM同细胞骨架的连接［2］。Chien 等［3］发现，α3β1 异常表达时与足细胞凋亡有着密切的关系，不能正常组装足突，从而发生GBM碎断，引起蛋白尿，提示α3β1整合素对维持GBM结构完整有重要作用。
2.1.2 整合素连接酶(ILK)ILK是细胞内丝/苏氨酸蛋白激酶，与整合素家族胞质内结构域及许多细胞骨架相关蛋白相互作用。最初研究显示，敲除ILK基因的小鼠可迅速出现蛋白尿，证实ILK有利于维持肾小球滤过屏障功能的完整性［4］。Yang等［5］认为，ILK锚蛋白重复序列的过度表达可抑制接头蛋白PINCH-1与ILK的结合，降低足细胞和层粘连蛋白的黏着，抑制足突的形成，促进足细胞凋亡，使裂孔膜的完整性受损，破坏滤过屏障，导致蛋白尿的发生。由此可见，ILK的异常表达可能是足细胞功能异常和蛋白尿的共同通路。 2.1.3 DG DG为足细胞的基底膜区蛋白，包括α-DG和β-DG两种成分，DG与GBM上的层连蛋白、蛋白多糖相连，与α3β1整合素一起将足细胞锚定于GBM上，防止足细胞脱落，维持其数目的恒定。Kojima等［6］发现多聚阳离子和ROS可直接作用于DG与基质蛋白的相互作用，使DG从GBM中分离，足细胞脱落，致使足细胞结构改变和局部GBM裸露，滤过膜选择性通透性发
生改变，产生蛋白尿。
2.2 足细胞顶区表面分子与蛋白尿 足细胞除了作为静态分子筛阻止蛋白尿外，也可以电荷屏障的方式阻止带阴电荷的蛋白通过，目前认识较多的有Podocalyxin和Podoplanin。
2.2.1 Podocalyxin Podocalyxin 是覆盖在足细胞顶膜区表面的富含唾液酸的跨膜糖蛋白，与其他蛋白在足细胞表面形成阴离子外衣，通过电荷的相斥作用维持足突相互分开的状态，控制足细胞裂孔的开放和维持肾小球囊腔的空间结构和功能，在顶膜区其通过ezrin蛋白和NHERF2(Na+/H+交换子调节子-2)与细胞骨架肌动蛋白(actin)相连，从而相互影响，其表达的改变可能是导致肾病综合征和肾小球硬化的根本原因。
2.2.2 Podoplanin Podoplanin 是一种相对分子质量为38×103的Ⅰ型跨膜糖蛋白。以往研究观察认为，在大多数获得性肾病中(除了IgA肾病)，足细胞足突的平均宽度与Podoplanin mRNA水平和蛋白尿程度呈正相关，与Nephrin蛋白水平呈负相关。推测Podoplanin的表达异常与足突融合有关，足细胞损伤导致蛋白尿，而Podoplanin表达增加可能是足细胞代偿性反应的表现。Song等［7］通过注射二甲基乙二酰基甘氨酸激活缺氧诱导因子，观察到desimin及Podoplanin免疫染色减低，随着Podoplanin的修复使足细胞损伤减轻，蛋白尿减少。上述说明Podoplanin与蛋白尿的关系密切。
2.3 足细胞骨架蛋白与蛋白尿 细胞骨架蛋白可分为微丝、微管和中间丝三类，足细胞的骨架结构主要由actin、α-actinin-4和synaptopodin组成。 2.3.1 actin actin是细胞的基本骨架蛋白，维持细胞形态，参与细胞分裂、运动、内物质转运及信号转导等多种功能。国外学者用体外免疫共沉淀研究表明，
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