LINC-ROR在消化系统肿瘤中的研究进展
陈伟，徐岷#
【摘 要】摘要：消化系统肿瘤是目前常见的恶性肿瘤，主要包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌及胰腺癌等。消化系统肿瘤的早期诊断较为困难，发现时往往已至中晚期，虽然可采取手术、化疗等多种方法治疗，但预后仍然较差。近年来的研究发现，基因间长链非编码RNA-重编码调控因子（LINC-ROR）在消化系统肿瘤中异常表达，其可通过调控相关蛋白的表达，促进肿瘤细胞的增殖、转移，并维持肿瘤干细胞的干性，从而促进肿瘤的发生和发展。进一步了解LINC-ROR的作用机制，对消化系统肿瘤的诊断及治疗具有重要意义。本文对近年来LINC-ROR在消化系统肿瘤中的研究进展作一综述。 【期刊名称】《癌症进展》 【年(卷),期】2019(017)015 【总页数】3
【关键词】消化系统肿瘤；长链非编码RNA；LINC-ROR；竞争性内源RNA；信号通路
消化系统肿瘤是以侵袭性和化学抗性为特征的常见恶性肿瘤，全球每年因消化系统肿瘤而死亡的人数超过300万[1]。尽管目前消化系统肿瘤的治疗效果有所改善，但患者的预后仍不理想。因此，寻找消化系统肿瘤的生物标志物及治疗靶点具有重要意义。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是长度大于200个核苷酸的非编码RNA，其保守性较差，通过多种机制调节基因表达。研究发现，lncRNA在消化系统肿瘤中异常表达，且在肿瘤的发展过程中具有关键作用[2-3]。基因间长链非编码RNA-重编码调控因子（long
intergenic non-protein coding RNA,regulator of reprogramming，LINC-ROR）作为经典的 lncRNA，可调节已经分化的细胞重编程为诱导多能干细胞，且对人胚胎干细胞的自我更新和分化具有重要影响[4]。有研究报道，消化系统肿瘤细胞和组织中LINCROR的表达显著上调，LINC-ROR的致癌功能与多种信号转导途径的调节有关，这可能对恶性肿瘤的发生和发展具有重要意义[5]。本研究对LINCROR在消化系统肿瘤中的研究进展作一综述。
1 食管癌
食管癌是全球病死率第6的恶性肿瘤[6]。研究显示，LINC-ROR及其剪接变体2和4在食管癌组织中的表达量明显高于癌旁组织，其中，变体4在高级别食管癌组织中的表达显著上调，且对鉴别肿瘤和非肿瘤具有中度的敏感性和特异性[7]。LINC-ROR转录本在食管癌的发生发展中可能具有潜在的作用，需要进一步的研究验证。研究发现，食管癌组织和癌旁组织中LINC-ROR和SOX9基因的表达均呈正相关，敲除LINC-ROR可抑制癌基因SOX9的表达，LINC-ROR和SOX9基因共同作用于多个调控性微小RNA（microRNA，miRNA），并且这些miRNA直接负调节LINC-ROR和SOX9基因的表达，从而形成LINC-ROR/miRNA/SOX9调节网络，而LINC-ROR又可以与多个SOX9基因的靶向 miRNA（包括 miRNA-15b、miRNA-33a、miRNA-129、miRNA-145和 miRNA-206）竞争，导致SOX9的表达失调，从而赋予肿瘤干细胞性质，促进肿瘤进展[8]。了解LINC-ROR的作用机制有助于更好地了解食管癌的发病机制和发展过程，为患者提供精确的治疗策略。
2 胃癌
胃癌是较常见的恶性肿瘤之一，其特点是发病率和病死率均较高[9]。研究表明，
肿瘤干细胞在胃癌的发展、转移和耐药中具有关键作用，LINCROR可使胃癌干细胞中干性指标八聚体结合蛋白4（octamer-binding protein 4，OCT4）、人性别决定区Y框蛋白2和NANOG的表达上调，说明LINCROR与胃癌干细胞的发展具有密切联系[10]。有研究显示，在胃癌细胞中，LINC-ROR可通过阻断染色质调节因子组蛋白甲基转移酶G9A与癌基因TESC的启动子结合，从而激活癌基因TESC，并促进肿瘤细胞的生长和转移；当LINC-ROR不表达时，组蛋白甲基转移酶G9A与TESC基因的启动子结合，通过靶向沉默TESC的表达，最终抑制肿瘤进展[11]。了解LINC-ROR在胃癌中的作用机制可为胃癌的诊断和治疗提供新的靶点。
3 结直肠癌
结直肠癌是第三大常见的恶性肿瘤，每年约有136万新发病例，是导致全球恶性肿瘤相关死亡的第四大原因，每年约70万人死于结直肠癌[12]。Huang等[13]研究发现，结直肠癌细胞中LINC-ROR可以分别与核不均一性胞核核糖核蛋白（Iheterogeneous nuclear ribonucleoprotein I，hnRNP I）和富含AU元件的RNA结合蛋白1（AU-rich element RNA-binding protein 1，AUF1）相互作用，从而促进c-myc基因的表达。LINC-ROR介导的c-myc表达可能涉及几种机制，该研究集中于LINC-ROR、hnRNPI、AUF1对c-myc mRNA稳定性的调节，发现LINC-ROR对c-myc具有特定的调控作用。虽然LINC-ROR与hnRNPI和AUF1的相互作用均能增强c-myc mRNA的稳定性，但两者存在竞争关系，LINC-ROR与hnRNPI相互作用的同时，抑制了AUF1基因对c-myc mRNA的结合。另有研究发现，癌基因c-myc可调控细胞的多种过程，如细胞增殖、分化、凋亡和干细胞自我更新[14]。
LINC-ROR在消化系统肿瘤中的研究进展
