中医药防治间皮细胞参与术后腹腔粘连形成_陈妍锜 (1)

第39卷第4期

CHINESE

中华中

OF

医药学刊

MEDICINE

Vol．39No．4Apr．2021

2021年4月AＲCHIVESTＲADITIONALCHINESE

DOI：10．13193/j．issn．1673-7717．2021．04．009

中医药防治间皮细胞参与术后腹腔粘连形成

11121

陈妍锜，赵敏，杨丽丽，李文林，曾莉

（1．南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京210000）江苏南京210000；2．南京中医药大学敬文图书馆，摘要：腹部腹腔粘连是手术后较为常见的并发症，可导致多种不良影响。发病机制现尚不明确，目前主要认为是炎症反应、纤溶系统的失衡最终导致纤维蛋白沉积，形成粘连，间皮细胞是其中的关键细胞，不仅参与整个过程，上皮－间充质细胞的转移过程（EMT）决定着粘连的形成。现阶段通过直接或间接利用间皮细胞防治术后腹腔粘连的研究愈多，综述了间皮细胞的基本生理病理及在腹腔粘连形成中的作用，联合相关中医药防治措施，以期能有更有效的治疗措施。

关键词：术后腹腔粘连；间皮细胞；纤维蛋白沉积；中医药防治中图分类号：Ｒ269．19

文献标志码：A

7717（2021）04-0032-04文章编号：1673-

MesothelialCellsinFormationofPostoperativePeritonealAdhesionandTreatmentand

PreventionofTraditionalChineseMedicine

CHENYanqi1，ZHAOMin1，YANGLili1，LIWenlin2，ZENGLi1

（1．SchoolofFirstClinicalMedicineCollege，NanjingUniversityofChineseMedicine，Nanning210000，Jiangsu，China；

2．JingwenLibrary，NanjingUniversityofChineseMedicine，Nanning210000，Jiangsu，China）

Abstract：Postoperativeabdominaladhesionisacommoncomplicationaftersurgeryandcancauseavarietyofadverseeffects．Thepathogenesisisstillunclear．Astothepreviousresearch，themechanismofabdominaladhesionismainlyfibrinexu-dationanddepositionaffectedbyaseriesofinflammatoryprocesses．Mesothelialcellsarethekeycellsinvolvedinthewholeprocess．Theepithelial－mesenchymalcellmetastasis（EMT）determinestheformationofadhesion．Atpresent，therearemoreresearchesonthepreventionandtreatmentofpostoperativeabdominaladhesionbymesothelialcellsdirectlyorindirectly．Thisreviewdiscussedthebasicphysiologyandpathologyofmesothelialcellsandtheroleintheformationofabdominaladhesion，in-cludingrelevantpreventionandtreatmentoftraditionalChinesemedicine，inordertohavemoreeffectivetreatmentmeasures．

Keywords：postoperativeperitonealadhesion；mesothelialcells；fibrindeposition；traditionalChinesemedicinetreatmentandprevention

PPA）是指术后腹腔粘连（postoperativeperitonealadhesion，“连接”，手术后大网膜、腹腔脏器和腹壁之间的病理性为外科手术后常见并发症

［1］

治疗粘连，联合中医药防治的相关研究进展作一综述。1

间皮细胞

间皮细胞（mesothelialcells），来源于中胚层，从圆形或立方状细胞逐渐分化为细长的细胞，具有上皮细胞的许多特性，例如两端极性、基底膜黏附性等

［6］

。腹腔粘连形成后，主要会导致术后肠

［2－5］

梗阻、女性不育症、慢性腹痛等临床不良表现，包括会为二次手术带来严重的不利影响

。近年来，间皮细胞作为腹膜间皮

［6］

。在显微镜下是单层鹅卵

［7］

层受损后修复环节的主要细胞，根据其在腹腔粘连过程中石样细胞，连接腹膜、胸膜、心包腔和大部分内脏，这种单层被称为间皮层，是抵御微生物和侵袭肿瘤细胞的第一道防线

。

在损伤或暴露于外来生物或肿瘤细胞后，间皮细胞首先会启动其中包括有炎症和免疫反应；间皮细胞也提供一个防御机制，

光滑的非黏附表面，以促进内部器官的自由运动

［8］

的作用，从而治疗术后腹腔粘连，这一方向的实验效果较佳，日渐成为领域内热点。本文就近年来国内外，对于基于间皮细胞

81704084）；江苏省中医药局基金项目：国家自然科学基金（81673982，

YB2017002）；江苏省研究生科研与实科技项目（YB2015002，

践创新计划（KYCX19_1198）；南京中医药大学中医学优势学科三期基金项目（ZYX03KF63）

作者简介：陈妍锜（1995－），女，江苏常州人，硕士研究生，研究方向：

中医药防治腹腔粘连。

通讯作者：曾莉（1962－），女，江苏南通人，教授，博士研究生导师，研

mail：zengbingli@163．究方向：中医药防治腹腔粘连。E-com。

。当受到

间皮层的完整性被破坏，在接下来的几天内就会开始创伤时，

快速愈合反应，并进行完全修复。如果这种修复机制受到任何阻碍，浆膜就会发生病理变化，有可能出现严重的临床表现，如粘连形成、纤维化、子宫内膜等。2

间皮细胞与术后腹腔粘连

PPA被认为是由于腹膜受损后的一系列炎症过程引起的纤维蛋白渗出和沉积，是术后腹腔自我修复过度从而形成病理

32

第39卷第4期

CHINESE

中华中

OF

医药学刊

MEDICINE

Vol．39No．4Apr．2021

2021年4月AＲCHIVESTＲADITIONALCHINESE

性的过程，与受伤部位溶解纤维蛋白的能力降低同时导致黏附的形成

［9］

间皮细胞失去本身的特点，向成纤维细胞发展，最终形成粘连

［26］

。现阶段，炎症腹腔粘连的形成机制多认为是损伤、

［10］

。

及缺氧引起炎症细胞、炎症介质、细胞因子等的异常释放，保持自身的极性，有利于损伤的间皮细胞在完整状态时，

尽快修复，包括降解修复产生的纤维蛋白。如果间皮修复受损t－PA和PA降低，或延迟，产生较多的PAI－1，使得纤溶系统活性减低，纤维蛋白得不到降解；同时，大量胶原蛋白、纤维连接蛋白等导致ECM分子沉积，腹膜间皮细胞经历EMT，失去间皮细胞的特点，向成纤维细胞转化，这一过程就会形成粘连

［27－28］

促进纤维蛋白的渗出和沉积，使细胞外基质（extracellularma-trix，ECM）分子产生堆积，毛细血管进一步漏出纤维蛋白，从而形成腹腔永久性粘连2．1

［11－12］

。

腹膜的毛细血管在损伤后通透

间皮细胞参与炎症反应

性增加，血液中炎症细胞、炎症介质及纤维蛋白原大量渗出。间皮细胞参与炎症反应是多角度的，主要是间皮细胞表面的黏附分子和整合素相互作用，并通过产生趋化梯度从血液中迅速吸收淋巴细胞到损伤部位

［13－14］

。间皮细胞在腹膜液中游走的特性，以及EMT最终影

［29］

响粘连形成，决定了在腹腔受损时间皮细胞保持完整性有利于修复的完成腔粘连。33．1

间皮细胞防治术后腹腔粘连直接利用

由于间皮细胞作为纤维修复中的关键所在，，也表明间皮细胞的移植可以帮助预防术后腹

。黏附分子在间皮细胞上的差

异表达也可能调节特定类型的细胞迁移，例如：整合素中的

［15］

α6β1和α4β1介导TH1和TH2亚群之间的黏附和迁移。而

后，间皮细胞分泌精氨酸酶使得精氨酸耗尽，从而导致体外的CD4+T淋巴细胞的成熟降低［16］。同时，先天免疫细胞－巨噬细胞从腹膜的清除也通过整合素介导的巨噬细胞间皮细胞相互作用的调节来控制

［17］

能够快速修复腹腔受损部位，使术后腹腔修复消耗时间减少，还能参与宿主的防御功能，因此1970年科学家BUCKMANＲJ等

［30］

。间皮细胞也通过分泌多种细胞因子

［18］

尝试利用自体腹膜移植进行腹膜修复，结果失败，后科学

来不断地激活炎细胞，同时这些细胞因子又会释放抗炎因子，维持机体内环境动态平衡稳定

。当炎症反应过度时，就会

如转化生长因子β（TGF－β）分泌过度，直接影使得炎性因子，

响着纤溶系统的平衡和胶原沉积的形成。2．2

间皮细胞参与纤溶系统的平衡

纤维蛋白溶解（纤溶）

系统主要包括四个部分，纤维蛋白溶解酶原（plasminogen）、纤维蛋白溶解酶（plasmin）、纤溶原激活物与纤溶抑制物。正常修复状态时，纤溶酶原会对纤维蛋白进行降解，纤溶酶是一种不活跃的底物，它主要靠组织纤维溶酶原激活物（t－PA）和尿激酶纤维溶酶原激活物（u－PA）来激活，然而，它会被由内毒素、创伤或感染等刺激产生的抑制剂纤溶酶原激活物抑制物（PAI－1）所抑制［19］。当纤溶系统正常运作时，能够将多余的纤维蛋白消化掉，这样就不会形成粘连。纤溶系统中的主要调控成分t－PA和PAI－1主要来源于浆膜组织中的间皮细胞，当腹膜的间皮层受到损伤时，大量的TGF－β1产生以减少腹膜间皮细胞tPA合成，促进PAI－1释放，会使得纤溶活性明显降低，从而导致纤溶系统失衡，纤维蛋白无法降解此，预防粘连需要尽可能快地重建完整的间层单层。2．3

间皮细胞参与胶原沉积的形成

当腹膜受损时，间皮细

胞分泌有转化生长因子β（TGF－β）、血小板源性生长因子（platelet－derivedgrowthfactor，PDGF）、成纤维细胞生长因子、KGF）等，角质细胞生长因子（keratinocytegrowthfactor，这些因子会进一步刺激血管漏出更多的纤维蛋白白

［22－23］

［21］

［20］

家研究时发现70年代时使用的腹膜移植包括底层肌肉层的腹膜移植，肌肉极易受到缺血的影响，缺血肌肉可能加速了黏附BEＲTＲAMP等［31］将培养的间皮细胞悬的形成。在此基础上，

液直接注入接受标准化腹膜磨损并发现明显减少粘连的大鼠

［32］［33］

腹膜内；ASANOT等和INAGAKINF等从大鼠的阴道

中分离出的间皮细胞作为单层培养在纤维蛋白凝胶上，移植到

［34］

受损的剥脱腹膜上；BＲESSONL等尝试将从主体阴道/睾

丸鞘膜中取出的间皮细胞，形成间皮细胞/成纤维细胞细胞层，移植至浆膜下。一系列实验研究结果表明自体腹膜移植物（间皮细胞/成纤维细胞细胞层）可防止大鼠术后腹腔粘连，BＲESSONL等人的实验中表明单间皮细胞或单成纤维细胞暴露于腹腔一侧时，并不起作用；而两者结合在体外形成细胞层的形式使得间皮细胞存活下来并有助于再活化。这表明间皮层需要位于含有细胞外基质分子的支架上，由此，利用应用组织工程技术规划等，创造一种可替代的微结构，为进一步发挥间皮细胞修复腹膜减少腹腔粘连提供了思路。3．2

间接利用

当腹膜受损时，间皮细胞会释放TGF－β、

PDGF、KGF等，成纤维细胞生长因子、利用这些炎性因子与间皮细胞的关系，为临床治疗术后腹腔粘连提供一些可能的途径和策略。例如角质细胞生长因子（KGF），作为成纤维细胞生长因子中角质细胞生长因子亚家族的一员，能促进上皮细胞增殖和生长

［35－36］

。因

。KGF已被证明也能促进间皮细胞增殖，增强纤

［37］

。间皮细胞合成溶活性，从而潜在地抑制术后粘连。WEIGB等［38］探讨得

ECM分子胶原I、III和IV型弹性蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋

，它们分别通过分泌蛋白酶和抗蛋白酶，包括基质金属

MMP）和其抑制剂，蛋白酶（matrixmetalloproteinases，以及装饰素和双糖聚糖一类可抑制TGF－β1活性的调节因子来平衡ECM的合成［24］。在组织修复过程中，如果这种平衡被破坏，可成为粘连形成的基础则引起ECM分子沉积，

［25］

HA）可以促进出联合使用KGF和透明质酸钠（hyaluronicacid，

［39］［40］损伤腹膜间皮细胞层的有序修复；ZHANGZ，翁永强等

可明显减少腹膜损伤后粘发现表明对抗TGF－β抗体的应用，连形成的发生率和严重程度；郑振华

［41］

，IGNJATOVICD［42］等

则是对抗VEGF抗体的局部运用，通过改变血管通透性，可以抑制纤维蛋白原沉积，减少粘连形成。这些分子治疗确实可以减少腹腔粘连，但是需要反复给药才能在临床上达到效果，对于这一类的实际运用还有很长的道路。

。间皮细胞

在损伤修复的过程中不断经历上皮－间充质转变（epithelial－to－mesenchymaltransition，EMT）的转变，正是这一过程，使得

33

第39卷第4期

CHINESE

中华中

OF

医药学刊

MEDICINE

Vol．39No．4Apr．2021

2021年4月AＲCHIVESTＲADITIONALCHINESE

4间皮细胞联合中医药防治术后腹腔粘连

“积聚”“关中医于腹腔粘连并没有对应的专有名词，根据

2017，162（4）：863－870．

［5］杨丽丽，卞尧尧，钱海华，等．活血通腑方防治术后腹腔粘连多

．南京中医药大学学报，2019，中心随机双盲对照临床研究［J］35（2）：130－134．

［6］MUTSAEＲSSE，PＲELECM，PENGELLYS，etal．Mesothelial

cellsandperitonealhomeostasis［J］．FertilSteril，2016，106（5）：1018－1024．

［7］BATＲAH，ANTONYVB．Thepleuralmesotheliumindevelopment

anddisease［J］．FrontPhysiol，2014，5：284．

［8］MUTSAEＲSSE．Mesothelialcells：theirstructure，functionandrole

inserosalrepair［J］．Ｒespirology，2002，7（3）：171－191．

［9］BEYENEＲT，KAVALUKASSL，BAＲBULA．Intra－abdominal

adhesions：Anatomy，physiology，pathophysiology，andtreatment［J］．CurrProblSurg，2015，52（7）：271－319．

［10］田易军，炎症、胡森．腹腔粘连机制和防治研究进展［J］．感染、

2008（2）：126－128．修复，

［11］AＲUNGW，MEUＲISSEM，DETＲYO．Pathophysiologyandpre-ventionofpostoperativeperitonealadhesions［J］．WorldJGastroen-terol，2011，17（41）：4545－4553．

［12］BＲUGGMANND，TCHAＲTCHIANG，WALLWIENEＲM，etal．

Intra－abdominaladhesions：definition，origin，significanceinsur-gicalpractice，andtreatmentoptions［J］．DtschArzteblInt，2010，107（44）：769－775．

［13］JONJICN，PEＲIG，BEＲNASCONIS，etal．Expressionofadhe-sionmoleculesandchemotacticcytokinesinculturedhumanmeso-thelialcells［J］．JExpMed，1992，176（4）：1165－1174．

［14］ＲOSSJA，ANSELLI，HJELLEJT，etal．Phenotypicmappingof

humanmesothelialcells［J］．AdvPeritDial，1998，14：25－30．

［15］WANGHH，LEETY，LINCY．Integrinsmediateadherenceand

migrationofTlymphocytesonhumanperitonealmesothelialcells［J］．KidneyInt，2008，74（6）：808－816．

［16］KITAMUＲAS，HOＲIMOTON，TSUJIK，etal．Theselectionof

peritonealmesothelialcellsisimportantforcelltherapytopreventperitonealfibrosis［J］．TissueEngPartA，2014，20（3－4）：529－539．

［17］BELLINGANGJ，XUP，COOKSLEYH，etal．Adhesionmolecule－

dependentmechanismsregulatetherateofmacrophageclearanceduringtheresolutionofperitonealinflammation［J］．JExpMed，2002，196（11）：1515－1521．

［18］杨丽丽，卞尧尧，赵敏，等．细胞因子与术后腹腔粘连关系及

2018，36（12）：2935－2939．中医药防治［J］．中华中医药学刊，

［19］HOLMDAHLL．Theroleoffibrinolysisinadhesionformation［J］．

EurJSurgSuppl，1997（577）：24－31．

［20］THOMPSONJN，PATEＲSON－BＲOWNS，HAＲBOUＲNET，et

al．Ｒeducedhumanperitonealplasminogenactivatingactivity：pos-siblemechanismofadhesionformation［J］．BrJSurg，1989，76（4）：382－384．

［21］MUTSAEＲSSE，PＲELECM，LANSLEYSM，etal．Theorigin

ofregeneratingmesothelium：ahistoricalperspective［J］．IntJArtifOrgans，2007，30（6）：484－494．

［22］SAEDGM，ZHANGW，CHEGININ，etal．AlterationoftypeI

andIIIcollagenexpressioninhumanperitonealmesothelial

cellsin

“肠结”格”包括有等病在古籍中记录的病证特点，与腹腔粘”“关格”“肠结”连类似，故可将其归属于“积聚范畴，治疗多以通腑泻下、理气活血为主

［43］

。中医药可通过常见证型常见

处方规律中得出防治术后腹腔粘连的新思路与方法。

已证实多味中药对间皮细胞的EMT转变有作用。例如：CHENCY等［44］由金银花提炼而出的木犀草素，通过抑制Ⅰ型胶原的表达从而抑制成纤维细胞TGF－β1诱导的α－SMA，阻止TGF－β1介导的上皮标志物钙黏蛋白下调，同黄连素芒柄花黄素作用；姜益

［46］

［45］

、

、黄芪甲苷

［47］

到现在的人参皂苷ＲG3

［48］

都被

验证过可通过抑制TGF－β1对间皮细胞的EMT转化起抑制

［49］

［50］

、赵存玲等都验证了不同浓度槲皮素作用可

导致E－cadherin上调以及N－cadherinVimentin的表达下调，表明槲皮素能够抑制EMT转变过程；黄慧超等纤维化。

中药复方研究方面则有孟立峰等等

［53］

［52］

［51］

研究表明大

黄素下调Notch信号通路中相关因子表达抑制EMT，改善腹膜

聂祥智加味六君子、

参芎注射液都表明对TGF－β1有下调且抑制转化的作

用；间皮细胞在粘连形成过程中的机制应用中现涉及较多的都为EMT进程中，以抑制TGF－β1为主，单一的中药提取物，单一的通路研究应对治疗复杂的疾病显然是不全面的，中药复方具有多靶点联动联合中医药对于间皮细胞的作用防治术后腹腔粘连应得到进一步的开发与利用。5

结语

综上，以上表明间皮细胞是影响术后腹腔粘连形成的关键细胞，它不仅参与其中的炎症反应，最主要的是间皮细胞中的t－PA和PAI－1是纤溶系统中的关键因素，影响着纤维蛋白的降解，除此以外上皮－间充质过程则更是决定着粘连的形成。随着腹腔粘连机制进一步的阐明，以及分子基因角度、结合材料屏障学、中医药研究的进一步发展，单一通路的研究应更紧密的联合起来，多靶点、多层次的中医药复方研究应进一步系统化，为临床提供更多可能的新方法，以期能有更有效的治疗措施。参考文献

［1］GUMAN－VALDIVIA－GOMEZG，TENA－BETANCOUＲTE，DE

ALVA－COＲIAPM．Postoperativeabdominaladhesions：pathogen-esisandcurrentpreventivetechniques［J］．CirCir，2019，87（6）：698－703．

［2］TENBＲ，ISSAY，VANSANTBＲINKEJ，etal．Burdenofadhe-sionsinabdominalandpelvicsurgery：systematicreviewandmet－a-nalysis［J］．BMJ，2013，347：5588．

［3］BＲOCHHAUSENC，SCHMITTVH，MAMILOSA，etal．Expres-sionofCD68positivemacrophagesintheuseofdifferentbarrierma-terialstopreventperitonealadhesions－ananimalstudy［J］．JMaterSciMaterMed，2017，28（1）：15．

［4］BＲESSONL，LEBLANCE，LEMAIＲEAS，etal．Autologousperi-tonealgraftspermitrapidreperitonealizationandpreventpostoperativeabdominaladhesionsinanexperimentalratstudy［J］．Surgery，

34