《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》(2020)要点

《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》（2020）要点

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。 1 PARP抑制剂及其作用机制

1963年Chambon等首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。 1.1 作用机制

BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。 1.2 药理学特性

1.2.1 奥拉帕利（olaparib） 1.2.2 尼拉帕利（niraparib） 1.2.3 卢卡帕利（rucaparib） 1.2.4 氟唑帕利（fluzoparib） 1.3 获批情况

目前美国FDA批准3种PARP抑制剂、中国NMPA批准2种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。 1.4 应用PARP抑制剂的生物标志物

1.4.1 BRCA基因检测 BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物[16]。国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。

1.4.2 HRD检测 目前国内HRD检测产品尚不成熟，大多是从基因水平利用NGS平台对同源重组通路相关基因进行检测。 2 卵巢癌的一线维持治疗

近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项期临床随机对照试验，疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。基于上述研究证据，推荐PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。 3 复发性卵巢癌的维持治疗

近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案。基于以上临床研究证据，对于含铂化疗方案达

到CR或PR的铂敏感复发患者，原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，但获益程度不同，推荐级别亦不同，对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阴性患者为2B类推荐。 4 复发性卵巢癌的后线治疗

后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效

药物比较缺乏，而PARP抑制剂毒性较小，相对于化疗药物，其用于后线治疗具有独特的优势。 4.1 铂敏感复发卵巢癌的治疗

基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2B类）；经三线及以上化疗HRD阳性的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类）；经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗（2B类）。 4.2 铂耐药复发卵巢癌的治疗

基于以上较低级别的研究证据，推荐对铂耐药复发卵巢癌患者，可考虑奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；卢卡帕利单药治疗经二线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；也可考虑尼拉帕利用于三线以上BRCA突变患

者（2B类）或联合帕博利珠单抗治疗（3类）。PARP抑制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表5。 5 PARP抑制剂使用的安全性管理 5.1 PARP抑制剂的常见不良反应及其处理

大部分3～4级不良反应为血液学不良反应，且是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因，10%～15%的患者因不良反应而终止用药，大部分患者可长期用药维持治疗。 5.1.1 血液学不良反应 5.1.1.1 贫血 5.1.1.2 血小板减少

5.1.1.3 中性粒细胞减少 5.1.2 非血液学不良反应 5.1.2.1 胃肠道不良反应 5.1.2.2 疲劳

5.1.2.3 其他不良反应

5.2 PARP抑制剂与其他药物的相互作用

在服用奥拉帕利时，不推荐合并使用强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等）或中效CYP3A抑制剂（如阿瑞匹坦、环丙沙星、克唑替

尼、氟康唑、伊马替尼等），如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相应减至100mg或150mg，每日2次。此外，强效CYP3A诱导剂（ 如苯妥英、利福平、卡马西平等）可能降低奥拉帕利血浆浓度，也应避免与奥拉帕利同时使用。同样，使用卢卡帕利时，会增加CYP抑制剂类药物的毒性，必要时需调整剂量。如合并使用华法林，要增加监测血浆凝血酶原时间的国际标准化比值（INR）的频率。尼拉帕利主要通过羧酸脂酶 代谢，该酶不是主要的药物代谢酶，尚未有对尼拉帕利进行正式的药物相互作用的研究报道。

应告知患者，在奥拉帕利和卢卡帕利治疗期间，应避免食用含有CYP3A抑制剂的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁。咖啡因会降低奥拉帕利和卢卡帕利的血药浓度，也有可能会影响药物疗效。 6 结语

PARP抑制剂是在BRCA突变为代表的HRD基础上，通过“合成致死”效应

发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世是卵巢癌治疗史上的重大进步。现代治疗理念已将卵巢癌视为一种慢性病，维持治疗是卵巢癌治疗全程管理的重要组成部分。一系列高

级别循证医学证据表明，PARP抑制剂在卵巢癌的维持治疗中显著推迟复发时间，延长患者PFS时间，特别是对于BRCA基因突变/HRD阳性的患者，疗效更加显著。PARP抑制剂的临床应用建立了卵巢癌维持治疗的新模式，有望延长患者总生存时间、改善生存质量。PARP抑制剂不仅作为标准治疗推荐用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，同时推荐BRCA突变/HRD阳性卵巢癌患者初始治疗后将其用于一线维持治疗。在复发性卵巢癌的后线治疗中，由于证据级别不高仅推荐其用于BRCA突变/HRD阳性患者的治疗。虽然PARP抑制剂与细胞毒性化疗药物相比具有相对较轻的不良反应，但仍需严格管理，特别是要注意贫血、血小板减少和其他重要脏器的损害。临床上应严格掌握PARP抑制剂适应证，推荐用药前常规检测BRCA突变，有条件者行HRD检测，以精准指导临床用药，评估预后。临床医生应了解PARP抑制剂药代动力学特点、配伍禁忌、耐药性等问题，并关注用药依从性，加强长期治疗管理。