R基团搜索技术用于PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计
苗霞，梁桂兆
【摘 要】摘要 对26个PTH类Tau蛋白抑制剂进行了Topomer CoMFA研究，建立了拟合及预测能力良好的Topomer CoMFA模型，获得的模型拟合、交互验证及外部预测的复相关系数分别为0.976，0.603和0.795，估计标准偏差和Fisher验证值F分别为0.110和115.778.使用ZINC化合物数据集作为结构片段源，通过三维定量构效关系（3D-QSAR）模型搜索具有特定活性贡献的R基团.以样本中活性最高的1号分子过滤，R1和R2贡献值均提高了20%的片段分别有9个与2个.以此交替取代1号样本的R1与R2，得到18个新颖化合物并预测其活性，其中的15个预测活性值优于模板分子.研究结果表明，Topomer search可有效地用于分子设计，所设计的分子为阿尔茨海默病（AD）药物的研发提供了新的候选物. 【期刊名称】高等学校化学学报 【年(卷),期】2012(033)010 【总页数】6
【关键词】关键词 Topomer CoMFA;三维定量构效关系;R基团;Topomer search;苯基噻唑酰肼;Tau蛋白抑制剂 【文献来源】
https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_chemical-journal-chinese-
universities_thesis/0201231568201.html
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种最常见的老年型痴呆症，目前尚无有效治疗药物.该病有2个显著的病理性特征:神经细胞外由β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积引发的老年斑以及神经细胞内由Tau蛋白自聚集形成的神
经元纤维缠结［1，2］.在AD病人体内，Tau与Aβ的聚集体对于神经元都具有明显的毒性，是2种公认的致病因子［3，4］，因此Aβ与Tau是治疗AD病的2个重要的靶点.
随着近期一些以Aβ为靶点药物的三期临床实验的失败［5，6］，越来越多的研究者已考虑改变AD的药物研发策略，并开始转向以Tau为靶点的药物研发［4］.降低Tau的病理作用主要有2条途径，一是设计Tau过度磷酸化激酶抑制剂.但是这些激酶除了调控Tau蛋白的磷酸化外，还参与调控许多其它的生理功能［7］.因此，设计具有特定活性的激酶抑制剂面临相当大的挑战［8］.另一途径是直接抑制Tau本身聚集.研究结果表明，抑制Tau自组装可阻止毒性体的生成，通过高通量筛选，可获得一些抑制效果良好的小分子抑制剂［9，10］.
目前，Tau蛋白自组装的抑制剂主要有吩噻嗪类（亚甲基兰）、蒽醌类（道诺霉素）、N-苯胺类、多酚类（依昔苯酮）、苯基噻唑酰肼（PTH）类、苯并噻唑类（N774）、饶丹宁类、喹喔啉类以及Aminothienopyridazines等［11］.亚甲基兰作为Tau蛋白小分子抑制剂的一种，在二期临床实验的初始数据引人注目［12］.体外实验达到纳摩尔水平的分子有N744、饶丹宁和PTH等［10］. PTH是Mandelkow等［13］基于高通量筛选实验数据，通过电脑模拟骨架跃迁方法预测出的一类药物小分子.体外实验证明，PTH能够阻止Tau蛋白的聚集.PTH是中性的，与包括亚甲基兰在内的带正或负电荷的多种Tau蛋白抑制剂相比，PTH的膜穿透能力更强.研究显示该类化合物的核心结构（图1）是PTH类抑制剂生物活性的关键，而其上的2个芳香基团R1及R2影响着它们的活性水平.为了阐明PTH类抑制剂中R1和R2的结构与活性的关系以及获取在理论
上更优的化合物，本文以PTH类Tau蛋白抑制剂作为研究对象，采用第二代比较分子场分析方法（Comparative molecular field analysis，CoMFA［14］）——Topomer CoMFA［15］对PTH类分子进行三维定量构效关系（3D-QSAR）研究，在此基础上进行基于R基团的搜索技术Topomer search［15，16］的研究，并设计新的分子.这为PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计及新型AD药物的研发提供了参考.
1 原理与方法
1.1 数据集准备
所选用的PTH类Tau蛋白抑制剂的结构及活性数据（见本文电子刊支持信息http://www.cjcu.jlu.edu.cn）均来自文献［13］.活性标度为pIC50（－lgIC50），其中IC50值为化合物对Tau重组体K19的体外半数最大抑制浓度（单位μmol/L）.原文献中共有49个化合物，去掉无精确活性的数据及非共同核的分子，余下的26个分子具有共同的分子骨架（图1）.采用Sybyl 8.1分子模拟软件包的Sketch Molecule模块构建化合物的公共骨架结构，其它化合物在此公共骨架之上添加相应的基团而搭建三维结构.它们的能量优化采用Powell共轭梯度法，力场为Tripos力场，加载Gasteiger-Huckel电荷，迭代1000次，能量收敛限定为0.005 kJ/mol.化合物3，7，14，18，22和26被随机挑选为预测集，其余化合物构成训练集.除特殊说明外，参数均采用默认设置. 1.2 Topomer CoMFA
采用Sybyl 8.1软件中的Topomer CoMFA模块，以活性标度pIC50作为建模响应值，20个训练集建立模型，6个测试集验证模型的外部预测能力.以活性最高的1号样本为模板，把分子切割为1个核心基团（骨架结构）和2个R基团
R基团搜索技术用于PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计
