R基团搜索技术用于PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计
苗霞,梁桂兆
【摘 要】摘要 对26个PTH类Tau蛋白抑制剂进行了Topomer CoMFA研究,建立了拟合及预测能力良好的Topomer CoMFA模型,获得的模型拟合、交互验证及外部预测的复相关系数分别为0.976,0.603和0.795,估计标准偏差和Fisher验证值F分别为0.110和115.778.使用ZINC化合物数据集作为结构片段源,通过三维定量构效关系(3D-QSAR)模型搜索具有特定活性贡献的R基团.以样本中活性最高的1号分子过滤,R1和R2贡献值均提高了20%的片段分别有9个与2个.以此交替取代1号样本的R1与R2,得到18个新颖化合物并预测其活性,其中的15个预测活性值优于模板分子.研究结果表明,Topomer search可有效地用于分子设计,所设计的分子为阿尔茨海默病(AD)药物的研发提供了新的候选物. 【期刊名称】高等学校化学学报 【年(卷),期】2012(033)010 【总页数】6
【关键词】关键词 Topomer CoMFA;三维定量构效关系;R基团;Topomer search;苯基噻唑酰肼;Tau蛋白抑制剂 【文献来源】
https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_chemical-journal-chinese-
universities_thesis/0201231568201.html
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种最常见的老年型痴呆症,目前尚无有效治疗药物.该病有2个显著的病理性特征:神经细胞外由β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积引发的老年斑以及神经细胞内由Tau蛋白自聚集形成的神
经元纤维缠结[1,2].在AD病人体内,Tau与Aβ的聚集体对于神经元都具有明显的毒性,是2种公认的致病因子[3,4],因此Aβ与Tau是治疗AD病的2个重要的靶点.
随着近期一些以Aβ为靶点药物的三期临床实验的失败[5,6],越来越多的研究者已考虑改变AD的药物研发策略,并开始转向以Tau为靶点的药物研发[4].降低Tau的病理作用主要有2条途径,一是设计Tau过度磷酸化激酶抑制剂.但是这些激酶除了调控Tau蛋白的磷酸化外,还参与调控许多其它的生理功能[7].因此,设计具有特定活性的激酶抑制剂面临相当大的挑战[8].另一途径是直接抑制Tau本身聚集.研究结果表明,抑制Tau自组装可阻止毒性体的生成,通过高通量筛选,可获得一些抑制效果良好的小分子抑制剂[9,10].
目前,Tau蛋白自组装的抑制剂主要有吩噻嗪类(亚甲基兰)、蒽醌类(道诺霉素)、N-苯胺类、多酚类(依昔苯酮)、苯基噻唑酰肼(PTH)类、苯并噻唑类(N774)、饶丹宁类、喹喔啉类以及Aminothienopyridazines等[11].亚甲基兰作为Tau蛋白小分子抑制剂的一种,在二期临床实验的初始数据引人注目[12].体外实验达到纳摩尔水平的分子有N744、饶丹宁和PTH等[10]. PTH是Mandelkow等[13]基于高通量筛选实验数据,通过电脑模拟骨架跃迁方法预测出的一类药物小分子.体外实验证明,PTH能够阻止Tau蛋白的聚集.PTH是中性的,与包括亚甲基兰在内的带正或负电荷的多种Tau蛋白抑制剂相比,PTH的膜穿透能力更强.研究显示该类化合物的核心结构(图1)是PTH类抑制剂生物活性的关键,而其上的2个芳香基团R1及R2影响着它们的活性水平.为了阐明PTH类抑制剂中R1和R2的结构与活性的关系以及获取在理论
上更优的化合物,本文以PTH类Tau蛋白抑制剂作为研究对象,采用第二代比较分子场分析方法(Comparative molecular field analysis,CoMFA[14])——Topomer CoMFA[15]对PTH类分子进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,在此基础上进行基于R基团的搜索技术Topomer search[15,16]的研究,并设计新的分子.这为PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计及新型AD药物的研发提供了参考.
1 原理与方法
1.1 数据集准备
所选用的PTH类Tau蛋白抑制剂的结构及活性数据(见本文电子刊支持信息http://www.cjcu.jlu.edu.cn)均来自文献[13].活性标度为pIC50(-lgIC50),其中IC50值为化合物对Tau重组体K19的体外半数最大抑制浓度(单位μmol/L).原文献中共有49个化合物,去掉无精确活性的数据及非共同核的分子,余下的26个分子具有共同的分子骨架(图1).采用Sybyl 8.1分子模拟软件包的Sketch Molecule模块构建化合物的公共骨架结构,其它化合物在此公共骨架之上添加相应的基团而搭建三维结构.它们的能量优化采用Powell共轭梯度法,力场为Tripos力场,加载Gasteiger-Huckel电荷,迭代1000次,能量收敛限定为0.005 kJ/mol.化合物3,7,14,18,22和26被随机挑选为预测集,其余化合物构成训练集.除特殊说明外,参数均采用默认设置. 1.2 Topomer CoMFA
采用Sybyl 8.1软件中的Topomer CoMFA模块,以活性标度pIC50作为建模响应值,20个训练集建立模型,6个测试集验证模型的外部预测能力.以活性最高的1号样本为模板,把分子切割为1个核心基团(骨架结构)和2个R基团
R基团搜索技术用于PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计
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