转化生长因子β1 在子宫内膜异位症和子宫内膜癌中的表达
端 娅 综述 陈 颖 审校 【期刊名称】云南医药 【年(卷),期】2024(040)002 【总页数】3
【关键词】转化生长因子β1；子宫内膜异位症；子宫内膜癌
转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1） 对细胞的生长、分化具有重要调节作用，是作用于上皮细胞的重要生长因子之一，可促使细胞增殖和转化，诱导新生血管形成，在肿瘤的发生、发展中起双向调节作用。研究发现，TGF-β1 通过多种途径在子宫内膜异位症（endometriosis，EMs） 发生发展过程中发挥重要作用。而且，TGF-β1 在子宫内膜癌（endometrial carcinoma） 形成早期起抑制作用，在随后发展过程中起促进作用。本文就TGF-β1 在上述2 种疾病中的表达做一综述。
一、转化生长因子β1（TGF-β1） 的结构、生物学功能
（一） TGF-β1 的起源和结构
TGF-β 是一类多功能的细胞调节蛋白，这一超家族广泛存在于从昆虫到人类的脏器中，在哺乳动物器官组织中存在着3 种形式的TGF-β，即TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，它们位于不同的染色体上[1]。TGF-β1 在体细胞系中所占比例最高（＞90%）。TGF-β1 受体广泛分布于肿瘤细胞和正常细胞表面的跨膜糖蛋白，分为I，II，III 型受体。1985年，Derynuck 等从人胎盘的基因文库中和人纤维肉瘤细胞系HT1080 的cDNA 文库中克隆出 TGF-β1 的 基 因， 随 后 陆 续 克 隆 了TGF-β1-β5 的cDNA[2,3]。TGF-β1 基因的产物为2.5kb 的mRNA，
TGFβ1-β5 的氨基酸有65%-80%同源性。人TGF-β1 基因定位于19q13.1，TGF-β2 位 于1q41，TGF-β3 定 位 于14q24。TGF-β1 前体基因由7 个外显子和6 个内含子组成，有两个启动子区域，第一、第二启动子区可参与由血清刺激和TGF-β1 自身诱导的TGF-β1基因的表达。TGF-β1 在进化上高度保守，人和鸡的TGF-β1 活性序列完全相同，人与猿类的TGF-β1 也毫无差异。人和哺乳类动物的多种正常成体细胞、造血细胞和胚胎细胞中都表达TGF-β1，许多病毒、化学物质转化的细胞和肿瘤细胞均可表达TGF-β1。 （二） TGF-β1 的生物学功能与肿瘤
正常细胞的增殖、分化、凋亡处于机体的严格调控之下，肿瘤发生的机制之一是细胞对负反馈抑制物的反应性发生改变而使细胞逃脱了正常生长调控。TGF-β1 在细胞生长、分化，刺激细胞外基质增殖、促进血管生成作用和免疫抑制方面具有广泛潜在的效应。TGF-β1 对肿瘤细胞的增殖、分化起双重调节作用[4]。TGF-β1 不仅具有促进细胞转化的潜能，而且能够促进肿瘤的发生、浸润和转移。
在肿瘤发生的早期阶段，细胞失去了TGF-β1 介导的生长抑制，通过TGF-β/Smads 途径将信号由肿瘤细胞胞质传入核内，协同转录因子上调或下调靶基因的表达发挥TGF-β1 的抑制作用，也可能使Smads 家族的下游靶基因的P21增高表达，抑制cyclinD1 的作用，使细胞周期停止于DNA 合成前期/DNA 合成后期（G0/G1 期），从而起到诱导细胞生长抑制和凋亡反应。在肿瘤发生的始动阶段，TGF-β 受体的瞬时下调或Smads 蛋白的功能失活，导致细胞对TGF-β 诱导的生长抑制和凋亡信号不敏感，使得细胞生长失去控制诱发细胞突变促进肿瘤的发生。在肿瘤演进的后期TGF-β1 信号恢复，可通过
Smads 途径或不依赖于Smads 途径，促进肿瘤细胞的浸润和转移[5]。 在肿瘤生长的晚期阶段,TGF-β1 作为肿瘤的促进因子通过能诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial cell growth factor, VEGF） 的表达间接刺激血管形成，为肿瘤细胞生长提供营养和氧份；刺激细胞外基质的合成增加，降低基质降解蛋白酶的生成，并同时促进蛋白酶抑制因子的生成，提供适宜肿瘤细胞生长、浸润及转移的微环境；通过免疫抑制宿主抗肿瘤，抑制细胞毒性T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL,包括肿瘤浸润淋巴细胞tumor-infiltrating lymphocyte,TIL）、自然杀伤细胞（NaturalKill cell） 和淋巴因子激活杀伤细胞（lymphokine activated killer cells,LAK） 的杀伤活性等使肿瘤细胞逃避免疫监视，并促进肿瘤的发生、转移和侵袭。
二、TGF-β1 与子宫内膜异位症
子宫内膜异位症（endometriosis，EMs） 是一种影响育龄期妇女生活质量及健康的常见良性疾病，是指子宫内膜组织（腺体和间质） 出现在子宫内膜以外的部分，发病率可达10%～15%，且呈上升趋势[6]。Ems 的发病机制目前尚不清楚，但在生物学行为上如组织侵袭、移位种植、复发等则与恶性肿瘤相似。子宫内膜组织的种植需要新生血管形成和机体免疫抑制。新生血管的形成与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 浓度呈正相关，研究发现Ems 患者，在生理浓度下TGF-β1 可增加腹膜间皮细胞VEGF-A mRNA 和VEGF-A 蛋白的表达，从而起到促使新生血管形成的作用。同时，在缺氧环境下，腹膜巨噬细胞中的TGF-β1 可以在转录和蛋白水平增强VEHF 的表达[7]。可见TGF-β1 可以通过影响VEGF 水平从而促使新生血管形成，使子宫内膜组织得以在子宫内膜之外的部分种植。研究表明，随着Ems 分期和痛经
转化生长因子β1在子宫内膜异位症和子宫内膜癌中的表达
