CSPPT-叶酸对成人高血压患者预防脑卒中的疗效

高（P ?= 0.01，线性趋势）。同样的，CT基因型（杂合子）受试者符合上述规律（P ?= 0.01为线性趋势）。所以如图示所见CC和CT基因型叶酸基线水平最低四分位数时其卒中风险值最大。但是TT型（纯合的变体）受试者在所有叶酸基线水平处均有持续性高风险（P ?= 0.65，线性趋势）。

在每个基因型和基线叶酸分组中进一步评估叶酸治疗对初发脑卒中的疗效。在叶酸水平低于中位数基线叶酸水平时，大多数CC基因型受试者的叶酸治疗显著降低了脑卒中的风险（绝对风险减少比例，2.1％; HR，0.45; 95％CI，0.29-0.72; P ?= 0.001）。同样的试验方法观察到大多数CT基因型受试者于最低四分位数处有最大疗效（绝对减少风险，1.4％; HR，0.68; 95％CI，0.44-1.07; P ?= 0.10）。与此相反，大多数TT基因型受试者在基线叶酸水平最高四分位数处，体现出叶酸治疗对脑卒中的预防作用（绝对减少2.8％; HR，0.24; 95％CI，0.10-0.58;P ?= 0.001 ）。

即，对于CC、CT基因型，当其处于最低基线叶酸水平时，脑卒中的风险最高、叶酸治疗的疗效最好；而TT基因型受试者在不同的基线叶酸值均有较高的卒中风险，且有相对较大的叶酸需求。 不良事件

2个治疗组之间的任何不良事件频率的报告没有显著的差异，（定义e表 3和4补充2）。.治疗组间的其他安全转归无统计学意义，包括严重不良事件、不良事件导致停药和实验室检查的异常结果。

讨论

叶酸补充剂在预防脑卒中方面的效果还不够完善。3 CSPPT，即在中国无脑卒中和心肌梗死病史的成人高血压人群间的大型随机试验发现：与单独用依那普利相比，依那普利-叶酸治疗显著减少了初发脑卒中相对风险（21％）。进一步调整重要协变量，包括基线高半胱氨酸水平，结果基本同上（见表3）。Clarke等人18报道的一份荟萃分析显示：叶酸补充剂对降低脑卒中的风险没有显著性意义（N = 35603;RR率比，0.96; 95％CI，0.87-1.06）。由霍等人14，完成的最新和最全面的荟萃分析，其包括Clarke等人荟萃分析所有的试验报告，发现补充叶酸显著降低了脑卒中的风险（15个随机试验; N = 55 764;相对危险度，0.92; 95％CI，0.86-1.00; P = 0.04）; 尤其是，没有叶酸强化的试验组（N =43 426;相对风险度，0.89; 95％CI，0.82-0.97; P = 0.01）及他汀类药物使用率较低的试验组（相对风险度，0.77; 95％CI，0.64-0.92; P ?= 0.005）。

叶酸补充剂和脑卒中发生风险之间的变量的关联强度可能会因为试验设计和受试者的特征产生重要差异。在CSPPT之前，曾有一个对脑卒中一级预防特别缺乏有力证据的随机临床试验。已发表的四个的关于补充叶酸的试验（脑卒中事件超过200例）：SEARCH（534

4 、例; HR，1.02; 95％CI，0.86-1.21）VITATOPS（748例; HR，0.92; 5、95％CI，0.81- 1.06） HOPE-2（258例; HR，0.75; 95％CI，0.59-0.97）6、和VISP（300例; HR，1.04; 95％CI，0.84-1.29）7。4项试验均以

有心血管疾病病史、无脑卒中病史的患者人群作为试验对象进行研究。

CSPPT 20 702名参与者中卒中发生事件为637例，是迄今为止脑卒中一级预防试验中样本量最大的临床试验，发生脑卒中的事件例数（637例）仅次于VITATOPS 5（748例，主要是卒中复发）。

CSPPT通过对单个基准叶酸水平和MTHFR基因型的数据分析，发现了有力证据证明基线叶酸水平是叶酸预防脑卒中的重要决定因素。尽管前期随机试验的荟萃分析显示低叶酸水平时叶酸治疗对预防脑卒中有更大的有益效果13 - 15 。CSPPT是第一个使用个体基线叶酸水平来验证假设的大规模随机试验。在没有叶酸强化的人群中，我们观察到血浆叶酸水平有相当大的个体差异，并清楚地表明了有益的作用似乎在低叶酸水平的受试者中更加明显。相比较而言，VISP研究是在美国一叶酸强化区域进行的。7在北美强制性的叶酸强化已对人血浆叶酸水平产生显著的积极影响。19在VISP研究中基线叶酸水平的平均值约为28 nmol / L（12.4ng/mL），这较CSPPT试验高约50％。因此，之所以前期在高叶酸水平区域的叶酸试验中常常产生空结果，这很可能是因为高叶酸区域叶酸补充的“天花板效应”。14

MTHFR基因型对脑卒中的影响需要在基线叶酸水平的背景下进行评估，正如由霍姆斯等15完成的一个大型的遗传研究和临床试验的荟萃分析所指示： MTHFR基因对脑卒中风险的影响是随人口膳食叶酸水平（基于生态数据）的改变而改变的。他们推测，在低叶酸区域（亚洲）叶酸干预将会有一个较大的影响（相对危险度，0.78; 95％CI，0.68-0.90）。据我们所知，CSPPT是第一个使用个体MTHFR基因型和基线叶酸水平来验证假设的大规模随机试验。这样的设计允

许（1）在主要分析上通过分层随机MTHFR C677T基因型的方式来控制基因混杂因素（2）研究基线叶酸水平和MTHFR基因型这两个因素在叶酸治疗功效上的共同作用。从MTHFR基因型和基线叶酸水平的联合分析结果可以看出，对于CC或CT基因型的受试者，当其处于最低基线叶酸水平时，脑卒中的风险最高、叶酸治疗的疗效最好。此外，我们的数据表明，TT基因型受试者可能需要补充更高剂量的叶酸以克服生理水平的不足（反映在TT基因型受试者有相对 较大的叶酸需求）。

CSPPT的另一个独特的方面是同时使用降脂药和抗血小板药的受试者比例很低。低血管疾病负担和低频率使用心血管保护药物这使

20，21HOPE-2试验我们的结果不太可能受此类药物相互作用的影响。

22没有服用降脂药或抗血小板药的受试者得到了补充叶酸治疗显示，

的更大疗效。同时，在SEARCH试验中4，因为所有的受试者每日均服用20或80mg的辛伐他汀，所以它未能观察到叶酸的有益疗效。

高血压是脑卒中发生的主要风险因素3。然而，在前期的相关临床试验报道中并没有指出治疗期间受试者的血压控制情况。我们的试验试图确保在基线水平和整个后续随访过程中血压水平的可比性。在试验期间，我们使用依那普利10mg/d，再加上其他抗高血压剂来控制血压。这样，CSPPT结果进一步支持这一结论，即：与单独抗高血压治疗相比，叶酸治疗可减少21％初发脑卒中的风险。依那普利与叶酸之间存在协同作用的发现（血管紧张素转换酶抑制剂）是借鉴WAFACS试验的结果。11

在大多数不强制添加叶酸的国家，叶酸摄入量不足的情况普遍存在，包括亚洲和其他大洲。所有人群都存在MTHFR 677 TT变异但其变异概率通常为2％-25％，23但是MTHFR 677 TT变异将导致酶的活性降低60％。按照最近公布的美国全国健康和营养调查的叶酸数据24，25和我们从波士顿出生队列得到的尚未发表的叶酸数据显示：美国人口和不同种族/族裔群体的血液叶酸水平存在着显着不同。我们推测，即使是在叶酸强化和广泛使用叶酸补充剂的国家，如美国和加拿大，通过更有针对性的使用叶酸可能仍能进一步降低脑卒中的发生率。尤其是TT基因型与低或中等叶酸水平的人群。

同时，此研究的一些潜在的要点或限制性仍然值得一提。这项研究的重点是成人高血压患者脑卒中的一级预防; 我们的研究结果是否普遍适用性于脑卒中的二级预防或无高血压的成年患者仍有待确定。此外，CSPPT试验设计有足够充分的证据来分析试验的主要转归，但其在评估一些次要转归时仍存在不足，尤其是出血性脑卒中、心肌梗死和总死亡率。通过MTHFR C677T多态性和基线叶酸水平所实现的修改机制仍有待验证。这个试验中使用叶酸的固定剂量为0.8mg/d; 对于针对MTHFR基因型和基线叶酸水平所需要给定的一个最佳叶酸剂量有待确定。 结论

在中国，无脑卒中和心肌梗死病史的成年高血压患者联合使用依那普利-叶酸比单用依那普利更能显著性降低初发脑卒中的风险。这